难治性高血压治疗

难治性高血压治疗
3.1非药物干预改善生活方式，包括降体重，调整饮食结构，减少脂肪类摄入，适量补充富含钙和钾盐的蔬菜。限制钠盐摄入（盐摄入量<6g/日）戒烟限酒，规律适量的有氧运动，情绪稳定，生活有规律，保持良好的工作和生活环境；提高患者治疗依从性，要保证患者正确且坚持服药；停用或减少NSAIDS等升高血压药物。
3.2对继发性高血压的治疗在找到继发性高血压的原发病后，应积极治疗原发病。黎燕群等[6]本研究结果显示,持续气道正压通气（CPAP）和双水平正压通气（BiPAP）治疗能显著降低阻塞性睡眠呼吸合并难治性高血压的血压，起到降压药不能达到的疗效，两种正压通气治疗方法均是无创治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者难治性高血压的有效措施。血浆醛固酮（ALD）水平于CPAP或BiPAP治疗后明显降低，提示ALD水平的增高可能参与了难治性高血压患者难治性高血压的发病机制。大约30％原发性醛固酮增多症患者为顽固性高血压，手术切除是治疗肾上腺分泌醛固酮腺瘤的首选办法，如手术禁忌或是良性肾上腺增生应该用醛固酮拮抗剂治疗。利尿剂联合醛固酮拮抗剂已列为库兴综合症伴发高血压的首选降压药物，因为多有过量的液体潴留。一般随着原发病的特定治疗，血压会相应好转。嗜铬细胞瘤若不进行手术治疗则预后较差。而血管成形术在绝大多数情况下可改善肾动脉纤维肌性狭窄导致的高血压，因而成为肾动脉狭窄合并高血压患者的推荐治疗选择，但术后1年有20％以上的再狭窄率。各种原因所致的肾衰竭，首选ACEI或ARB，可合并利尿剂或CCB，经综合降压治疗仍不能有效控制血压、肾功能继续恶化时，大部分患者经血液透析后，血压会很快得到控制,血液灌流串联血液透析和高通量透析对治疗维持性血液透析并难治性高血压患者均有显著的治疗作用[7]。多发性大动脉炎所致肾动脉狭窄可用经皮肾动脉血管内成形术或外科手术治疗。肾动脉肌性发育不良应首选经皮血管内成形术加支架置入。肾动脉粥样硬化的经皮血管内成形术加支架置入成功率较低，此外还可选外科血管重建术。
3.3药物治疗
3.3.1强调利尿剂的应用治疗根据高血压专科门诊对顽固性高血压的评估报告，治疗抵抗部分与利尿剂使用不足有关。梅奥诊所的研究者通过测量顽固性高血压患者的心输出量、血管阻力、血管内容积等发现，治疗抵抗者常有潜在的容积扩张。对于这类患者，加用或调整利尿剂后可减少血浆容量，使血压得到有效控制，也可减少所需降压药物的数量。对于大多数患者，使用长效噻嗪类利尿剂最有效。氢氯噻嗪降压反应及稳定性较氯噻酮好。对于慢性肾病（肌酐清除率<30ml/min）患者，袢利尿剂对血容量和血压的控制可能是必需的。由于呋塞米作用时问短通常需要1日2次以上给药，因而建议可用长效袢利尿剂如托塞米替代。
3.3.2联合用药  大量研究提示，联合使用两种不同种类的药物，可获得累加的降压效果，特别是对于噻嗪类利尿剂。然而，目前针对3种或更多药物联合治疗的研究甚少，依据经验或非对照试验而言，加用不同作用机制的药物较为合适，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）（ACEI/ARB）、钙通道阻滞剂与噻嗪类利尿剂的三联组合，其降压效果及患者耐受性均较好。但是联用3种或更多药物必须考虑：先前的获益，不良事件史，加用其他药物的情况，如慢性肾脏病或糖尿病以及患者的经济情况等。
3.3.3  盐皮质激素受体拮抗剂  螺内酯是最早使用的盐皮质激素受体拮抗剂，通过竞争性拮抗醛固酮和其受体的结合，使醛固酮的作用受到抑制。捷克学者Vaclavík领导了一项使用螺内酯治疗难治性高血压的随机双盲安慰剂对照的临床试验ASPIRANT（additionofspironolactoneinpatientswithresistantarterialhypertension)[8]。选择使用包括了噻嗪类利尿剂的3种以上降压药物而诊室血压仍未控制到140/90mmHg以下的高血压患者（n=117），分别接受螺内酯25mg（n=59）或安慰剂（n=58）治疗8周，两组分别有2例与1例患者因不良反应而需要停止用药。主要研究指标为动态血压监测的日间血压。与安慰剂组相比，螺内酯组日间收缩压进一步降低5.4mmHg（P=0.02），日间舒张压进一步降低1.0mmHg（P=0.36）。夜间、24小时以及诊室收缩压的下降值分别为8.6、9.8、6.5mmHg，均非常显著（P<0.01）；但舒张压均不显著，分别为3.0、1.0、2.5mmHg。其结论是每日25mg螺内酯可安全有效地降低难治性高血压患者的收缩压。研究者还进一步分析了基线时影响螺内酯降压作用的主要血液检测指标。结果发现，血钾、血醛固酮/肾素比值以及血浆肾素活性对螺内酯的降压疗效有影响，其中尤其以血醛固酮/肾素比值影响最大，血钾较低、血醛固酮/肾素比值较高或肾素活性较低时，螺内酯的降压作用较大。单看血醛固酮，则对螺内酯的降压作用无显著影响。尽管ASPIRANT研究样本量很小，但意义重大。首先，那些难治性高血压患者，不论其已经使用了哪几种醛固酮受体拮抗剂之外的降压药物，只要其肾素较低、血钾较低，很可能都是加用醛固酮受体拮抗剂的适应症。其次，那些难治性高血压患者，可能并无必要停掉所有降压药物后再去检测肾素血管紧张素系统的活性，在不停药的情况下检测，可能更具有临床意义。第三，通过检测肾素血管紧张素系统的活性，选择合适的患者，在更大范围内使用醛固酮受体拮抗剂，即将这种药物作为2、3线药物使用，甚至在有强适应症情况下作为一线药物使用，比如那些顽固性、严重低钾血症的高血压患者。当然，该研究结果还需要在更大样本的试验中予以检验，需要进行以心脑血管并发症为研究终点的试验。尽管本试验中因不良反应而停止用药的患者较少，但螺内酯的不良反应仍不容忽视，尤其如高钾血症以及男性乳腺增生等较严重不良反应。阿米洛利拮抗肾远端收集管的上皮钠通道，功能上作为间接的醛固酮受体拮抗剂。对一些低肾素的难治性高血压，在多种降压治疗的基础上，联合使用阿米洛利2.5mg/d和双氢克尿塞25mg/d，可使收缩压与舒张压分别下降31mmHg和15mmHg[9]。依普利酮是新问世的选择性醛国酮受体拮抗剂，由于其特异性选择作用于醛固酮受体而对其他激素无明显影响，不引起上述不良反应。有研究表明依普利酮(200mg/d)降压作用疗效优于氯沙坦(50～100mg/d)，依普利酮(50～200mg/d)降压作用疗效与氨氯地平(2.5～10mg/d)无差别[10]。
3.3.4  选择性内皮素受体拮抗剂  内皮素受体(ET)是由21个氨基酸组成的血管活性多肽，ET是目前已知作用最强的血管收缩肽，不仅具有强大的血管收缩功能，而且能够增强血管紧张素、醛固酮分泌，降低抗利尿激素分泌，同时对神经、内分泌、心脏、肾脏、胃肠道、呼吸道和细胞分裂增殖等都有广泛影响，并参与了诸如高血压、心力衰竭、急性心肌梗死、动脉粥样硬化、脑血管痉挛等心血管疾病的过程。研究内皮素受体拮抗剂的抗高血压作用近年来逐渐成为热点之一。达卢生坦(选择性内皮素ɑ受体拈抗剂)是一种强力的血管扩张剂，可产生额外的肾脏保护作用，超出肾素血管紧张素系统相关的作用，对顽固性高血压患者可能是一种新的治疗方法。
3.3.5给药时间新近的一项横断面研究显示，患者在睡觉时服用至少一种降压药能更好地控制24小时平均血压，特别是降低夜间血压。有研究表明，夜间血压预测心血管危险的价值强于白昼血压，所以建议顽固性高血压患者将非利尿的降压药早晚两次服用以便更有效控制血压。
3.4难治性高血压的介入治疗
3.4.1  射频消融肾脏交感神经2010年，Lancet杂志发表了射频消融肾脏交感神经治疗“难治性高血压”的多中心、随机对照临床试验[11]。试验在欧洲、澳大利亚、新西兰的24个高血压诊治中心进行。共入选106例已经服用3个及以上降压药物而收缩压仍高于160mmHg的高血压患者（糖尿病患者高于150mmHg），随机进入肾神经消融治疗组（n=52），或对照组（n=54）。进入试验时，这些患者使用的降压药物的平均个数为5.3，平均收缩压为178mmHg，平均舒张压为98mmHg。随访期间，两组各有3例患者退出试验或失随访，因此，两组分别有49例与51例患者纳入统计分析。肾脏神经射频消融治疗围手术期未发生严重并发症。1月随访时，对照组血压无变化，而肾脏神经消融治疗组收缩压/舒张压平均降低20/7mmHg。随着随访时间的延长，肾脏神经消融治疗组血压进一步显著下降，6月随访时，收缩压/舒张压平均降低32/12mmHg，19例（39%）患者的收缩压得到了有效控制（<140mmHg），显著高于对照组（3例，6%）。该随机对照的临床试验不仅进一步证实了使用这一介入治疗方法控制药物抵抗的高血压的安全性和有效性[12，13]，还发现射频消融肾脏交感神经可有效改善胰岛素抵抗[14]。与对照组相比，肾脏神经消融治疗组胰岛素敏感性显著改善。在2012CIT会上，国内已报导开展此项介入手术。尽管肾脏神经消融治疗高血压的机制还不十分清楚，但这一治疗方法无疑具有广泛的临床应用前景，值得在更大范围内进行更大规模、更长随访时间的临床试验研究，进一步探讨其有效性与安全性。
3.4.2植入式压力反射（Baroreflex）刺激装置  植入式压力反射刺激装置治疗“难治性高血压”的临床试验也取得了进展。使用一种称为Rheos的植入式压力反射刺激装置，在欧洲的9个高血压诊治中心进行了非随机的前瞻性临床试验[15]。共入选45例已经服用3个及以上降压药物而收缩压仍高于160mmHg或舒张压仍高于90mmHg的高血压患者。进入试验时，这些患者使用的降压药物的平均个数为5，平均收缩压为179mmHg，平均舒张压为105mmHg。置入3个月后，收缩压/舒张压平均降低21/12mmHg。随着随访时间延长，血压进一步显著下降，26例患者完成了1年随访，其收缩压/舒张压平均降低30/20mmHg；17例患者完成了2年随访，其收缩压/舒张压平均降低33/22mmHg。该刺激装置显著减慢心率，3个月与1年随访时心率平均降低8次/分，2年随访时,平均降低12次/分。该研究还进行了24小时动态血压监测，在3个月、1年、2年随访时，收缩压/舒张压分别下降6/4、13/8、24/13mmHg，心率分别下降5、6、11次/分。在德国柏林的1家研究中心所入选的12例患者还进行了更多、更复杂的检查[16]。置入治疗装置治疗1个月后，对比开启治疗装置前后至少6分钟时间中下列检测指标的变化，包括心电监测、血管内血压监测、肌肉交感神经功能监测、心脏压力反射敏感性检查、交感神经压力反射敏感性检查及血浆肾素与去甲肾上腺素检测。结果显示，血管内收缩压平均降低32mmHg，但存在很大个体差异，从上升7mmHg到下降108mmHg。血压反应的个体间差异与肌肉的交感神经功能的下降成正比（r=0.42）。心率平均降低4.5次/分。血浆肾素浓度显著下降20%。研究者认为，压力反射刺激装置降低血压的主要机制可能是抑制交感神经。
两种治疗方法都有很长的病理生理学研究历程，都是建立在对压力反射、自主神经、肾素血管紧张素系统等血压、血管、代谢等调节系统的深刻认识之上，借助电子信息时代强大的工业实现能力，采用转化医学的研究手段，最终才能取得如此辉煌的创新性成就。当然，这些治疗方法只适用于小部分高血压患者，也就是那些药物治疗效果不明显而血压风险又较高的所谓“难治性高血压”患者；而且只对一部分此类高血压患者有明显的降压作用。但因高血压患者数量庞大，高血压危害巨大，其临床意义仍显而易见。