自身免疫性肝炎的临床诊治

自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis, AIH）是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点[1]。在环境因素、免疫耐受失衡和遗传易感状态的共同作用下，机体出现T细胞介导的针对肝抗原的异常免疫攻击，进而导致肝内进行性炎症坏死和纤维化过程。nyiantai随着临床医生对AIH认识的加深，以及自身抗体检测和肝活检术的广泛开展，我国AIH患者的检出率已显著提高，使这类患者得到及时诊断。而适当的免疫抑制治疗治疗能使大部分AIH患者病情得到缓解，甚至能逆转肝纤维化，从而显著改善患者的预后和生活质量。目前亟需制定适合我国患者的诊断标准和治疗方案，以便进一步规范AIH的临床诊治。

一、诊断

AIH以以中老年女性发病者多见，而临床上所见的年轻女性患者病情一般较重，就诊时肝硬化的发生率较高。约50％的AIH患者起病隐匿，约30％的患者确诊时已出现肝硬化，甚至以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。部分AIH患者表现为急性发作，常伴有明显黄疸，组织学表现为明显炎症活动，同时伴有一定程度的纤维化，提示这类患者可能为慢性过程中急性加重，必须进行早期识别并及时治疗，以避免进展为亚急性肝功能衰竭。部分患者无明显症状，经常在对其他疾病（最常见的是并发内分泌或类风湿疾病）的检查过程中发现血清转氨酶活性升高。这些无症状患者倾向于病情较轻微，对免疫抑制剂治疗的应答更好。AIH可在妊娠期或产后首次发病，迅速诊断和及时治疗对避免胎儿危险非常重要。AIH患者常伴发其他肝外自身性免疫疾病，如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、Ⅰ型糖尿病、类风湿性关节炎、乳糜泻等[1]。虽然AIH多发于女性，但临床上仍可见到男性AIH患者，他们对免疫抑制治疗也具有很好的应答。

AIH描述性诊断标准包括以下5个方面：①肝组织学：主要表现为中度或重度界面性肝炎、小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，不伴明显胆管病变或明确的肉芽肿或其他提示不同病因的病变。②血清生化检查：血清转氨酶水平不同程度升高，而提示胆汁淤积的生化指标如血清碱性磷酸酶、总胆红素水平升高不明显。③血清免疫球蛋白：总血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍。④血清抗体：血清抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）或抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）滴度1：80以上；⑤排除其他致病因素，如HBV、HCV现症感染、药物或酒精性肝病，血清a1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常[3]。根据血清自身抗体谱，AIH可分成2个血清学亚型[1]。Ⅰ型AIH最为常见，约占全部AIH的60%～80％。ANA、SMA、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性为其特征。Ⅱ型AIH主要发生于儿童，以LKM-1或抗肝细胞浆I型抗体（LC-1）阳性为特征。

1999年国际AIH小组建立了一项AIH诊断积分系统以提高AIH诊断的精确度[3]。该系统通过衡量综合征的每种组分，可容纳相互矛盾的特征，避免了孤立的不一致特征所带来的误差。对包含983例患者的6项研究资料进行总结，计算出该积分系统对诊断AIH的敏感性为97%~100%，诊断准确性为89.8％。特别指出的是，除了有典型表现的AIH，该积分系统对于那些缺乏特征性表现者（如不存在高γ球蛋白血症或自身抗体）或存在不典型表现者（如出现抗线粒体抗体、胆汁淤积或不典型的肝组织学特征）亦有较高的敏感性。虽然上述积分系统对于诊断AIH有良好的敏感性和特异性，但它包括了13个主要临床组分，共29项计分等级，过于复杂使之难以在临床实践中全面推广。基于这个原因，最近IAIHG提出了一个AIH简化诊断标准（表1），其目的是制定一个更适合日常临床工作的积分系统。我们在405例有组织学依据的慢性肝病患者中对1999年积分系统和简化积分系统进行了比较，其中包括AIH患者127例、AIH-PBC重叠综合征5例、药物性肝病47例、非酒精性脂肪性肝炎36例、慢性乙型肝炎82例和慢性丙型肝炎30例。99年积分系统和简化积分系统均具有较高诊断敏感性（100%和90%）和特异性（93%和95%）。为解决国际标准中自身抗体滴度（如1:40, 1:80）和我国大多数医院所用的滴度（1:100, 1:320等）之间的差异，我们试图对简化标准的自身抗体部分进行修正，即ANA或SMA ³ 1:100时计1分，ANA或SMA³1:320时计2分。修正的简化积分系统的敏感性为83%，特异性为97%。因此，修正的简化标准可以用于我们的临床诊断，但简化标准对于自身免疫特征不典型的患者容易漏诊，所以我们建议在临床上可以先以简化标准进行打分，对不满足简化标准但仍高度拟是的患者再以99年积分系统进行打分，以进一步提高AIH的诊断敏感性。

表1 简化自身免疫性肝炎诊断积分系统

变量

标准

分值

备注

ANA或SMA

³1：40

1分

ANA或SMA

或LKM-1

或SLA

³1：80

³1：40

阳性

2分*

*多项同时出现时最多2分；

IgG

>正常值上限

>1.10 倍正常上限

1分

2分

肝组织学

符合AIH

典型AIH表现

1分

2分

界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花结被认为是特征性AIH组织学改变，3项同时存在时为典型AIH表现

排除病毒性肝炎

是

2分

³6分：AIH可能

³ 7分：确诊AIH

三、治疗

AIH治疗目的是获得临床症状的缓解、改善生化指标和组织学炎症，并最终能在停药后持续维持缓解状态[5]。三项随机对照治疗试验证实，强的松单用或与硫唑嘌呤联用可显著缓解AIH患者症状、生化检查和组织学发现和生存期。

1. 治疗指征和方案：AIH对免疫抑制治疗的应答良好，但免疫抑制治疗的不良反应较多，应严格掌握治疗指征（表2），尽量避免试验性治疗。总体而言，AIH患者肝内炎症越重越需接受免疫抑制治疗，也更能从免疫抑制治疗中受益。泼尼松（龙）单独或低剂量泼尼松（龙）与硫唑嘌呤联用可使严重AIH患者的症状缓解、改善实验室异常和组织学改变，提高生存率。18个月内65％的患者获得临床、生化和组织学缓解，疗程3年时的缓解率为80％。应答良好者20年的生存率为80％，与同一地区年龄、性别相匹配的正常人群相比无明显差异。相反，相同严重程度的AIH患者如不治疗，3年内死亡率为50%，10年则高达90％[2]。AIH缓解后复发较常见，50％～86％缓解期病例在药物撤除后复发。3％的患者出现治疗相关不良反应而不得不过早停药。9％的患者尽管接受标准治疗但病情仍恶化。13％的患者部分缓解。复发、药物毒性、治疗失败和不完全应答是目前AIH治疗的不足，因而必须继续寻找特异更高且疗效更好的治疗策略。成功治疗AIH有赖于恰当选择病例、选择适当的治疗方案、足够的疗程以及对不理想预后所进行的适当处理[6]。

表2  AIH的治疗指征

               绝对指征

相对指征

无指征

血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常上限10倍

症状（疲劳、关节疼痛、黄疸）

无症状和轻度界面性肝炎或汇管区肝炎

血清AST>正常上限5倍，且g-球蛋白或IgG>正常上限2倍

血清AST和（或）g-IgG水平低于绝对指征

非活动性肝硬化

桥接样坏死或多小叶坏死

界面性肝炎

失代偿期非活动性肝硬化

症状严重

骨质疏松、情绪欠稳定、高血压、糖尿病、血细胞减少（白细胞计数³2.5´109/L或血小板计数³50´109/L）

压缩性骨折、精神异常、脆性糖尿病、顽固性高血压、强的松或硫唑嘌呤无法耐受者

治疗方案包括泼尼松（龙）单剂治疗和泼尼松/硫唑嘌呤联合治疗两种，这两种方案具有相似的疗效，但单剂泼尼松和联合治疗的糖皮质激素相关副作用发生率分别为44%和10%，因而联合治疗一般被推荐为首选方案。虽然进展期肝硬化可影响泼尼松转化为泼尼松龙的过程，但一般不足以影响泼尼松的临床疗效。单剂治疗适用于严重血细胞减少者、短期试验性治疗、妊娠或短期内准备妊娠者、肿瘤患者或已知的完全型巯基嘌呤甲基转移酶缺陷的患者。而联合治疗适用于预计疗程6个月以上者、激素副作用危险性增加者如绝经后妇女、情绪不稳定者、骨质疏松、脆性糖尿病、顽固性高血压或肥胖患者。初始治疗应持续至病情缓解（症状消失、血清转氨酶≤正常值上限2倍和肝组织学无或仅有轻微炎症活动）。治疗失败或出现不能耐受的药物不良反应时须中断治疗。泼尼松（龙）的减量是长期的渐进过程。单剂泼尼松（龙）（起始剂量40~60 mg/d）治疗时每周可减量10 mg，在4周内减至至20 mg/d，然后每周减量2.5~5 mg直至维持剂量。通常情况下，泼尼松（龙）维持剂量为10 mg/d，也可渐降至5~7.5 mg/d或10 mg隔日顿服。联合治疗时，泼尼松（龙）（起始剂量30 mg/d）每周可减量5~10 mg直至15 mg/d，然后每周减量2.5 mg直至维持剂量，这些患者也可单用硫唑嘌呤作为维持治疗[6]。临床工作中需结合患者具体情况实施个体化治疗，对应答良好者可按序减量，对应答不完全者，可在某一剂量时适当延长治疗时间，血清转氨酶水平明显下降（前次水平的一半以下）后再减量。在肝组织学改善后仍应继续维持治疗至少6个月，总疗程至少2年，但究竟应持续多久目前尚无共识。

2. 疗效判定和处理：缓解定义为症状完全消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG水平恢复正常，以及肝组织学改善（恢复至正常或仅有轻微汇管区炎症）。应注意的是血清转氨酶水平正常并不一定代表肝组织学恢复正常，一般相隔6个月以上。治疗效果的评价可根据以下几点：①血清转氨酶和胆红素水平下降，提示病变活动度减轻；②根据凝血酶原时间和血清白蛋白判断蛋白质合成，从而提示肝功能改善情况；③血清丙种球蛋白/IgG明显下降，提示过强的免疫应答受到抑制。血清自身抗体水平与疾病活动性并不密切相关，不可作为监测活动性的标记。④肝活检仍是判断疗效的标准方法，然而，目前尚无多久该行一次肝活检的共识。界面性肝炎强烈预示停药后复发。肝组织学正常的患者中多达80%患者能最终撤药，而有持续存在汇管区炎症或界面性肝炎的患者则小于50%[7]。

停药后若血清转氨酶水平升高至正常上限3倍以上，应认为有复发。复发大多在免疫抑制剂停药后15~20个月内发生，特别是初始活检示肝硬化者更易复发。AIH患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和丙种球蛋白水平以监测其复发情况。复发患者应给予初始诱导剂量的药物，直至临床达到缓解才可考虑减量。复发超过一次的成人患者应采用泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗、低剂量泼尼松（龙）或单独使用硫唑嘌呤进行长期维持治疗。

尽管对免疫抑制治疗的依从性良好，仍有约10%的患者临床和实验室指标可发生恶化。AIH治疗失败是指肝组织学病变活动、进展或恶化，从而导致肝硬化和死亡或需行肝移植术。目前尚未确定初始治疗失败或不完全效应者的最佳治疗方案。使用高于标准治疗剂量的药物来治疗此类患者，可使多达70%的患者在2年内达到临床缓解。美国肝脏疾病研究学会（AASLD）指南推荐泼尼松（龙）（60 mg/d）单一疗法或泼尼松（龙）（30 mg/d）和硫唑嘌呤（50 mg/d）联合疗法，至少持续1个月，临床改善后泼尼松（龙）每月减低10 mg，，逐渐减少泼尼松剂量直至达常规维持剂量[7]。上述治疗方案中，泼尼松龙治疗剂量较大且用药时间较长，应格外注意不良反应的发生，应注重胃黏膜保护和补钙治疗。对于中-重度食管胃底静脉曲张特别是有红色征者应慎用泼尼松（龙），以避免消化道出血的发生。

 最近，布地奈德和吗替麦考酚酯（MMF）分别作为泼尼松龙和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。现有资料认为，布地奈德与泼尼松龙、MMF与硫唑嘌呤对AIH的疗效相近，但布地奈德和MMF可避免相应药物的不良反应，可作为不能耐受者的替代治疗[8]。最近，美国肝病研究学会更新了自身免疫性肝炎的临床诊治指南[9]，对AIH的临床诊治有较大的指导价值。我国亟需建立适合国人的诊治标准，以便更好地指导日常工作并有利于开展临床研究。另外，由于目前治疗方案均为非特异性免疫抑制治疗，因此，迫切需要开发更为特异、高效而副作用少的治疗药物或方案，以进一步提高疗效，改善AIH患者的生活质量。