硫唑嘌呤治疗炎性肠病的注意事项

        硫唑嘌呤是一种由甲基咪唑替代6-巯基嘌呤结构中的氢与硫原子而形成的非特异的免疫抑制剂。1966年起硫唑嘌呤在加拿大以依木兰（Imuran）的商品名上市销售。硫唑嘌呤在红细胞内谷胱甘肽-S-转移酶的作用下代谢为6-巯基嘌呤，随后经过3条途径代谢：(1)在黄嘌呤氧化酶作用下，生成硫尿酸，由肾脏排出体外；(2)在巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）作用下，生成6-甲基巯嘌呤；(3)在次黄嘌呤磷酸核糖转移酶等酶作用下，生成 6-双磷酸硫鸟嘌呤和6-三磷酸硫鸟嘌呤，统称为 6-鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs），6-TGN通过多种途径抑制细胞增生和炎症反应，是硫唑嘌呤的主要有效治疗成分，但同时也是导致骨髓抑制的代谢产物。临床上广泛用于移植后免疫抑制及各种自身免疫或慢性炎症性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、自身免疫性肝炎和炎症性肠病。

       欧美共识意见中硫唑嘌呤用于克罗恩病和溃疡性结肠炎治疗的推荐剂量为2.0～2.5mg/kg/天，我国是1.5～2.5mg/kg/天。该药起效慢，用药12～16周后才达到最大疗效，因此其作用主要是在激素诱导症状缓解后，继续维持撤离激素的缓解。在我国现有的经济条件下，硫唑嘌呤仍是绝大多数克罗恩病患者的首选维持药物，也是阶段性应用生物制剂诱导缓解后的主要维持药物。推荐硫唑嘌呤的维持治疗时间至少4年以上。药品说明书提到，氨基水杨酸类对TPMT也有抑制作用，因此关注和预防它的短期和长期使用的副作用显得尤为重要。

       硫唑嘌呤的不良反应分为非剂量相关和剂量相关两类。皮疹、发热、关节痛、急性胰腺炎等属于前者；骨髓抑制、肝脏损害、感染等属于剂量依赖性不良反应。血液系统损害是最为常见的一类不良反应。临床表现为白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少等。硫唑嘌呤相关白细胞减少定义为白细胞<3.0×109/L。白细胞减少的速度越快，表明骨髓抑制越严重，严重者可致命。基于美国FDA不良事件报告系统的硫唑嘌呤相关死亡事件数据挖掘研究提示，应重视硫唑嘌呤潜在的致死风险。另外，硫唑嘌呤具有明确的生殖毒性，可致畸、致突变，孕妇或近期准备怀孕的妇女禁用硫唑嘌呤。

        美国胃肠病协会和临床药物基因组学实施联盟建议，对于刚开始服用硫嘌呤类药物的炎性肠病成年患者，应进行常规的TPMT测试(酶活性或基因型)来指导硫嘌呤剂量。酶活性或基因型正常的患者可使用全剂量硫唑嘌呤，对杂合子，起始剂量为标准剂量的30%～70%，即1～1.5 mg/kg/天，而对突变纯合子，推荐更换其他免疫抑制剂，若必须使用硫唑嘌呤可降为标准剂量的10%，且服药频率为每周3次而非每日1次。

       核苷酸双磷酸连接阈X型模式15(NUDT15)含有164个氨基酸，属于核苷酸双磷酸链结域水解酶家族，可降解硫唑嘌呤的活性代谢产物，防止其进一步的代谢产物结合至双链 DNA中，从而避免细胞毒性的产生。NUDT15在亚洲人群中的突变率高于西方人，可能是亚洲人群硫唑嘌呤相关白细胞减少的主要因素之一。用药前做相关的基因检测对于安全用药是非常必要的。

       为了安全有效的使用硫唑嘌呤，不少医生独辟蹊径。我们知道，硫唑嘌呤和别嘌呤联合用药时药品说明书明确建议应把硫唑嘌呤的剂量降至原剂量的1/4。而Coulthard则建议使用低剂量硫唑嘌呤和别嘌呤醇联合治疗，既可以避免副作用，又可提高硫唑嘌呤的疗效。另一项来自韩国的研究则建议给克罗恩病患者使用硫唑嘌呤治疗时，选择的最大剂量不要基于体重，而是应该根据白细胞计数的下限进行逐步调整以达到诱导缓解并维持治疗。由于人群不同，临床工作中我国很多患者无法耐受高剂量的硫唑嘌呤。因此采用相对稳妥的小剂量递增法，以50mg作为起始用量，根据每1～2周的临床和实验室评估，逐渐提高至其最大耐受剂量，可能是一种较为现实稳妥的方案。

      硫唑嘌呤片（依木兰），一片50mg，须在饭后足量水吞服，不可掰开或弄碎。

      使用硫唑嘌呤一定要严格掌握适应证，使用期间密切观察患者的临床表现及监测血常规和肝肾功能，尤其是血常规，由于白细胞降低通常是可逆的，一旦发现，立即停药并对症治疗。

参考文献：

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4.王天蓉.硫唑嘌呤不能耐受的克罗恩病患者免疫调节治疗的疗效研究.(博士论文2018）

5.吴斌,吴逢波,何治尧等.基于美国 FDA不良事件报告系统的硫唑嘌呤相关死亡事件数据挖掘研究.中国药房,2019,30(21):2993-2997.

6.硫唑嘌呤（依木兰）说明书（德国Excella GmbH）.