妊娠期甲状腺减退

甲状腺功能减退（甲减）是由甲状腺分泌不足引起的以机体代谢率减低为特征的病症。功能减退始于胎儿期或出生不久的新生儿，称为呆小病（又称克汀病）；功能减退始于成人期，称为甲减，严重时称为黏液性水肿。严重甲减可引起月经紊乱，并且影响生育，即使妊娠也易致流产或早产。文献报道母亲有甲减的儿童，先天性缺陷和智力迟缓的发生率高得多，但是严重甲减的孕妇也可分娩出正常的后裔。在多数病人中，临床上甲减的诊断有一定难度。从亚临床甲减中区别出临床（明显）甲减，往往需依靠实验室的评估。妊娠合并甲减的总发生率为2.5%，临床（明显的）甲减为1.8‰，亚临床甲减为23‰。2015年ACOG发布的《妊娠甲状腺疾病临床指南》指出孕妇妊娠期显性甲减发生率约为0.2％～1％。显性甲减可能损害婴儿神经系统认知功能的发育，还可能增加子痫前期、早产、低出生体重和流产等风险。因此，该疾病对妊娠结局的危害是肯定的，需要对该类患者进行积极的管理与治疗。

临床表现

1.症状及体征：

如果患者出现乏力、头发脱落、皮肤干燥、食欲减退、体重增加、畏寒等表现时即可考虑甲减诊断（详见下表）。在体表摸到或摸不到甲状腺肿大，肌肉酸痛、僵直，或表现为腕管综合征，脉率比正常妊娠时慢，深腱反射可以呈延长松弛期，也可见贫血。自身免疫性甲状腺疾病可以作为一种独立的疾病存在，也可见于全身性自身免疫过程的一部分，即累及不同的内分泌腺或其他结构（多腺体自身免疫综合征），包括肾上腺功能不全、1型糖尿病、恶性贫血、白癜风、甲状旁腺功能减退、黏膜皮肤念珠菌病、脱发、慢性活动性肝炎、肠道吸收不良综合征、重症肌无力。性腺功能衰退也可能是症状之一，病人如果不经过有效的不育症治疗是不会怀孕的。甲减可以引起孕前不规律的月经史，尤其月经过多。

甲减的临床特征

症状
体征

1.倦怠、嗜睡

迟缓（言语、行动）

2.淡漠、智力低下

毛发稀疏，皮肤干燥，嗓声粗低

3.抑郁

心动过缓

4.畏寒

黏液性水肿（非凹陷性水肿）

5.少汗

皮肤苍白/姜黄

6.皮肤干燥、毛发稀疏

反射减弱

7.嗓声粗低

反射迟缓期延长

8.食欲减退，体重增加

腕管综合征

9.便秘

弥漫性/结节性甲状腺肿

10.肌肉疼痛

11.肌强直

12.月经失调

13.继发性甲减的病例中可能有垂体肿瘤的症状

2.实验室检查：

妊娠期的诸多生理性改变，导致评估妊娠期甲状腺功能的实验室指标不同于非妊娠期。研究显示妊娠早、中、晚期的甲状腺激素水平均不相同，因此设定妊娠期特异的甲状腺功能参考值范围一直是热点问题。

2.12017美国《甲状腺》杂志刊登了美国甲状腺学会(AmericanThyroidAssociation，ATA)、欧洲甲状腺协会、美国妇产科医师学会以及美国母胎医学会共同发布的《2017年妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》(简称2017指南)，指南中推荐建立不同人群不同妊娠时期TSH的参考值范围；建立参考值范围纳入的人群必须符合无甲状腺疾病史、碘摄入充足及甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibody，TPOAb)阴性等条件。如果无法建立TSH特异性参考值范围，建议将妊娠早期TSH的参考值上限定为4.0mlU／L。

2.2甲状腺素是甲状腺滤泡细胞合成及分泌的激素，以游离形式释放入血，大部分迅速与血浆蛋白结合，仅少量甲状腺素不与血浆蛋白结合，称之为FT4。虽然血清FT4水平仅占TT4的0．03%，但却是组织摄取甲状腺素的主要活性成分，理论上不受结合蛋白影响。若采用平衡透析法或高效液相色谱法结合超滤法FT4分离出来，进而测定的FT4值是最准确的，且该值不受甲状腺素结合球蛋白及白蛋白的影响。但是该法耗时费力，价格昂贵，因此不能广泛应用于临床。目前临床上普遍采用电化学免疫法间接测定FT4值，该间接法受反应温度、缓冲液成分、甲状腺素抗体浓度以及结合力等因素的影响；另外，不同检测试剂之间所测得的FT4检测值也会存在差异。因此当采用间接法测定FT4值时，需要建立妊娠期特异性甲状腺功能参考值范围以及不同试剂的特异性参考值范围。

2.3由于妊娠期评估FT4存在诸多不确定因素，故有学者对妊娠期单纯依赖免疫法检测FT4的合理性提出质疑。相比较发现，TT4的检测值和FT4的计算值均与TSH值呈负相关。这提示妊娠期TT4的检测可能优于FT4的检测。由TT4在妊娠7周开始逐渐增加，妊娠16周趋于平稳，最终比非妊娠期增加约50%，此后一直保持该水平直至分娩。因此，妊娠16周后可以采用将非妊娠状态TT4参考值增加50％作为妊娠期参考值上限；如果需要检测妊娠7～16周的TT4值，从妊娠7周开始，非妊娠状态TT4参考值每周增加5％作为妊娠状态TT4参考值上限。譬如，妊娠11周(增加了4周)时的TT4参考值上限增加了20％综上所述，由于临床评估FT4值的不准确性，2017指南推荐可以在妊娠后半期(即妊娠16周后)检测TT4值，从而更好地评估妊娠期甲状腺素水平。当采用间接法检测FT4值时，甲状腺功能的评估需要根据不同试剂以及建立的妊娠早、中、晚期相应参考值范围进行。

诊断要点

诊断标准：当血清TSH值超过妊娠期参考值范围上限4.0mlU／L时，定义为妊娠期甲减。其中当血清TSH超过正常参考值上限且FT4低于正常参考值范围下限时，定义为妊娠期临床甲减；当血清TSH超过正常参考值范围上限而FT4正常时，定义为妊娠期亚临床甲减。当TSH正常，FT4低于正常参考值范围第2．5～5百分位时，定义为单纯低甲状腺素血症。

治疗方案及原则

甲减孕妇及时诊断和治疗的目的，是使其甲状腺功能尽快地恢复正常和维持正常。理想的情况是在妊娠前使她们的甲状腺功能恢复正常。要做到这一点，须在必要时及时调整治疗，病人在孕期尤其需要较大的替代剂量。治疗方法简单、可行且非常有效；它可以预防和减少并发症。病人孕时和整个孕期的甲状腺功能正常，则母婴均处在低危中，除了定期的甲状腺功能检查外，不需要作其他特殊检查。那些开始时甲减，但经治疗甲状腺功能已恢复正常的患者仍有先兆子痫的危险（15%～30%），孕期仍有甲减的病人甚至有先兆子痫（22%～4%）、胎盘早剥、产后出血的更大风险。

1.甲减育龄女性与妊娠：服用左旋甲状腺素(1evothyroxine，LT4)的甲减育龄女性，如果正在备孕，孕前应评估TSH水平，并随之调整LT4的剂量，以保证TSH值在参考值范围下限与2．5mIU／L之间；一旦确认妊娠，应该将LT4剂量增加20％～30％，即在原有服药基础上，每周额外增加2d的剂量，并尽快就医以进行快速测试和进一步评估。

2.妊娠期临床与亚临床甲减的治疗推荐：对于妊娠期临床甲减，研究表明其可对母亲及胎儿造成不利影响，因此2017指南建议给予积极治疗。对于妊娠期亚临床甲减，大量前瞻性及回顾性研究表明妊娠期间TSH轻度上升伴TPOAb阳性与妊娠不良结局相关。因此2017指南建议：当血清TSH值大于妊娠特异性参考值范围上限并伴TPOAb阳性时，推荐LT4治疗(强烈推荐，中等质量证据)；当TSH介于参考值范围上限和10mlU／L之间、伴TPOAb阴性时，考虑LT4治疗(弱推荐，低质量证据)；当TPOAb阴性、TSH值>10.0mlU／L时，推荐LT4治疗(强烈推荐，低质量证据)；对于TSH介于2.5mlU／L和参考值范围上限的妊娠妇女，既往有不良妊娠史或甲状腺自身抗体阳性，考虑LT4治疗；如不治疗，需监测甲状腺功能。不推荐对妊娠期单纯低甲状腺素血症进行常规治疗。

3.妊娠期甲减的监测：对于临床和亚临床甲减女性或者有甲减高风险的女性，例如：甲状腺功能正常但TPOAb或甲状腺球蛋白抗体阳性、甲状腺切除术后及放射性碘治疗后的妇女，应在妊娠中期之前（1-20周）每4周检测1次TSH，妊娠近30周时（26-32周）至少检测1次；对于甲减得到充分治疗的孕妇，除测定孕妇甲状腺功能外，不推荐做孕妇或胎儿的其他相关检测，如连续胎儿超声、产前检查和／或脐带血抽样检测。对于接受碘消融或者手术治疗的弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)女性，需要监测TSH受体抗体。对于分娩后的甲减女性，LT4应降至妊娠前剂量，产后约6周需再次进行甲状腺功能检测。

4.2017指南建议所有新生儿在生后2-4天通过血样筛查先天性甲减，同时，对于患有先天性甲减的新生儿应给予LT4替代治疗。