锌与皮肤健康：生理学和药理学作用

锌元素普遍存在于人体中（2.5g/人），对于正常的健康和发育至关重要。锌在表皮中的分布尤其普遍（干重71μg/g），因为表皮组织需要利用锌实现其高度增殖性。由饮食或遗传导致的锌缺乏表现为皮肤异常，证明了锌对皮肤健康的重要性。血清锌水平低通常伴有大疱性类天疱疮和褥疮性溃疡。若由于遗传原因而无法从肠道稳定吸收锌，将导致肠病性肢皮炎（AE），表现为身体孔口和肢端的严重皮炎。



口服锌治疗可显著改善AE。数千年前，古埃及人已经利用局部涂抹锌类化合物的方式来治疗各种皮肤病。如今，这种经过时间考验的方法仍在被广泛使用。锌的使用有科学依据吗？它真的有效吗？本文对相关的基础科学研究进行了回顾，重点介绍了锌的特殊生理学作用。



锌和含锌生物分子



在生物系统中，锌始终以稳定+2价离子态存在。这具有重要的生理意义，因为它与铜和铁不同，锌不能参与电子转移（氧化还原）化学反应。氧化还原反应具有形成自由基和破坏性活性氧的潜在不良后果。



在人类基因组中，编码锌蛋白的基因（在32,000种已鉴定基因中占3％以上）非常多，因此产生了“galvanizationofbiology”的概念。含锌生物分子包括300多种已鉴定的锌酶，以及最大一类真核蛋白之一，称为锌指蛋白。



本文列举了几种与皮肤具有特定相关性的几种锌酶（图1）。基质金属蛋白酶（MMP）（见图1B）可水解细胞外基质（ECM）的几乎所有结构蛋白，如胶原蛋白和弹性蛋白。另一种重要的锌酶是超氧化物歧化酶（SOD）（见图1D），它的抗氧化活性对皮肤健康非常重要。还有一种可能具有抗氧化活性的酶是金属硫蛋白（MT）（见图1E），但其主要作用是储存和运输锌。碱性磷酸酶（AP）（见图1C）参与单磷酸腺苷（AMP）的代谢，这对于抑制炎症过程非常重要。



锌指蛋白参与基因表达的调控。在锌指蛋白中，与皮肤最相关的两种蛋白质是脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）聚合酶，它们催化DNA的复制及其转录，因此，对于维持表皮的高度增殖性至关重要。另一个重要的锌指蛋白家族是类固醇或甲状腺激素受体。这些受体通常通过转录控制来结合激素分子并促进这些分子发挥其广泛作用。





图1.主要含锌生物分子的活性位点及其生理功能示意图。



锌的皮肤生理作用



皮肤功能一般可以分为三类——形态发生、修复和维持以及保护或防御——锌在所有这些功能中均有重要作用。本节总结了有关锌的作用的一些临床观察结果，回顾了伤口修复的过程，并对含锌分子的作用机理进行概述。此外，还回顾了锌在炎症、免疫反应和皮肤保护中的作用。





伤口修复与愈合



临床观察：锌的重要性



在伤口愈合的过程中，皮肤需要局部高浓度的锌，这一点已通过各种方式被证明或暗示。首先，口服锌补充剂已被多次证明可以提高伤口愈合速度，相反，缺乏锌的大鼠表现出伤口的上皮形成延迟和所产生疤痕的抗张强度降低。其次，在大鼠伤口模型中，受伤后的局部锌水平升高。在伤口愈合的成熟阶段，大鼠腹部伤口皮肤中的锌水平明显升高，而轻度缺锌会大大减少锌的积累。最后，MT作为锌的储库，其在伤口愈合过程中的表达比正常皮肤要高；使用锌螯合剂[四-(2-吡啶基甲基)乙二胺]在体外处理角质形成细胞会抑制MT的上调和细胞增殖。锌可在体内诱导MT的上调。综上，这些观察结果表明，皮肤在愈合过程中对锌的需求量更高。



使用锌来促进伤口愈合的方法不仅限于口服锌补充剂，局部涂抹锌类化合物也有效。例如，局部使用氧化锌可改善腿部溃疡。局部使用氧化锌还可以提高猪模型的表皮细胞再生率；难溶性氧化锌比可溶性锌更有效。另有其他研究表明，从伤口局部吸收的锌可促进缺锌和富锌大鼠的早期伤口愈合，并且局部使用氧化锌可促进伤口清洁。



伤口修复过程和生理学概述



皮肤损伤的修复是一个复杂的生物学过程，目的在于再生功能性角质层并恢复皮肤屏障功能。这个过程由一系列复杂的协调事件组成，涉及了触发多种信号通路的细胞-细胞和细胞-基质相互作用。本文简要概述了伤口修复过程的一些关键步骤（图2）。





图2.皮肤伤口愈合过程的关键步骤概述以及锌在该过程中的作用。



如果损伤很深（真皮）并引起血管损伤，则愈合的第一步是形成血凝块。在凝血酶对纤维蛋白原的催化作用下，产生纤维蛋白交联网，将血小板包裹在其中，阻止血液流失。血小板还释放一系列生长因子（蛋白质信号传导分子），这些因子发送两种类型的信号：募集炎性细胞（趋化）和启动细胞分裂（促有丝分裂）。



募集的两种炎性细胞是巨噬细胞和嗜中性粒细胞，它们都通过吞噬作用清除碎片和细菌。这些炎性细胞通过整合蛋白（细胞表面受体）与特定的ECM蛋白结合。这个粘附过程会触发另一组生长因子的释放，这些生长因子会引发从炎症状态到修复状态的转变（上皮再生），并刺激抗炎物质（如腺苷）的释放或合成。



上皮再生需要表皮下的皮肤细胞（角质形成细胞）经历各种变化（表型改变），以增强运动能力，例如细胞内张力微丝的收缩、桥粒的溶解以及周围肌动蛋白丝的形成。这些变化共同削弱了相邻细胞之间的粘附力，使它们彼此分离，并提供了细胞运动所需的基本机制。细胞分裂从伤口的前缘开始发生，在细胞表面整合蛋白的作用下，新细胞通过ECM蛋白（如纤连蛋白和玻连蛋白）之间的相互作用向前迁移。随着细胞的迁移，它们通过分泌蛋白水解酶（如胶原酶）穿过网状ECM。在上皮再生阶段即将结束时，基底膜蛋白开始重新出现，表皮细胞恢复为正常表型（涉及基底膜层与粘连蛋白的牢固连接）。



一旦形成单层角质形成细胞，将开始形成肉芽组织。该组织的颗粒状外观来自正在形成的新毛细血管。ECM的“临时基质”由释放生长因子的巨噬细胞、产生ECM分子（如胶原蛋白）的成纤维细胞以及供应氧气和营养物质的血管共同作用形成。这种临时基质为额外的细胞迁移提供了支架或通道。



当一些成纤维细胞变成肌成纤维细胞并开始收缩时，伤口开始收缩，这会使伤口边缘连接更加紧密。与此同时，组织开始重塑。在此阶段，MMP介导ECM蛋白快速合成和降解。期间，胶原蛋白的合成比胶原蛋白的降解更快，并且开始形成疤痕。随着时间推移，胶原蛋白的类型发生变化，III型胶原蛋白被I型胶原蛋白替代。新合成的胶原蛋白开始紧密结合，通过分子间和分子内交联形成原纤维。随着重塑的结束，胶原蛋白的合成速率恢复正常。



锌在伤口愈合过程中的作用



根据临床观察结果，锌和含锌蛋白参与皮肤伤口修复的几乎每个阶段。锌在ECM修饰、细胞迁移和蛋白质合成以及减轻炎症方面都具有重要作用（见图2）



AP是一种参与炎症调节的锌依赖性酶。AP由上皮细胞表面释放，可催化AMP脱磷酸并生成腺苷。腺苷具有强大的抗炎活性，并有助于缩短伤口愈合的炎性阶段。



锌依赖性蛋白的MMP家族积极参与伤口愈合。上述的上皮再生和肉芽组织形成阶段均涉及活跃的细胞分裂和新细胞的运动以闭合伤口。另外，为伤口闭合而形成的初始纤维状ECM需要被重塑。基质降解是通过MMP进行的，MMP专门降解基质蛋白，如胶原蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、玻连蛋白和纤连蛋白。角质形成细胞、成纤维细胞和其他细胞在响应局部生长因子信号后，会分泌特定的MMP，随后，这些MMP会降解基质。这种降解会驱动组织重塑，并促进新细胞在整个愈合伤口中的运动。MMP的活性取决于锌。实际上，通过使用螯合剂去除锌，是抑制MMP的一种方法。



前文所述的锌指转录因子也是对于修复过程至关重要的锌蛋白。它们影响基因表达，从而调节细胞行为。锌指转录因子与DNA和RNA聚合酶（两者均为锌依赖性酶）协同作用，启动参与伤口愈合的关键基因（例如，参与细胞复制的基因和编码ECM蛋白的基因）的转录。皮肤中已经鉴定出几种锌指转录因子，其中两种是碱核蛋白（basonuclin）和c-Krox。碱核蛋白主要存在于各种分层鳞状上皮细胞的基底细胞层的核中，并且也存在于培养的人角质形成细胞中。碱核蛋白的表达与活跃分裂或具有分裂潜能的细胞（如干细胞）紧密相关，这暗示着其在调节细胞分裂中的作用。与碱核蛋白不同，c-Krox不参与细胞分裂，而是控制编码ECM蛋白的基因的表达。C-Krox可以协调皮肤中两种I型胶原基因的表达，还可以控制纤连蛋白和其他基质基因的表达。胶原蛋白和纤连蛋白的合成对于伤口修复过程都至关重要。



除了含锌的蛋白质或酶在伤口修复中发挥作用外，锌本身还可以通过其他一些尚未完全明确的作用机制促进修复过程。锌对整合蛋白表达的影响就是一个例子。整合蛋白是一种细胞表面蛋白，可介导细胞与细胞周围各种细胞外基质蛋白之间的相互作用。近期研究表明，锌可调节皮肤基底层中角质形成细胞表达的几种整合蛋白的表达。在伤口愈合的增殖阶段，锌对于影响细胞运动的整合蛋白具有明显的调控作用。





炎症



炎症是生物体控制和修复有害刺激作用的复杂过程。炎症的四个标志是红肿热痛。本节重点介绍锌的抗炎作用，并讨论锌如何在细胞和分子水平上调节炎症。图3对本节内容进行了总结。







图3.参与炎症过程的关键细胞以及影响炎症的一些关键介质。锌的影响体现在各个阶段。



锌抗炎活性的临床观察



越来越多的证据表明锌具有抗炎活性。口服锌已被证明可有效治疗痤疮、脱发、类风湿性关节炎、结肠炎和克罗恩病以及银屑病关节炎。锌通过减少表面活性剂的刺激性，从而对口腔粘膜产生抗炎作用。通过非口服途径给药的锌即皮下或腹膜内注射，也可以减少炎症反应。腹膜内注射氯化锌可减少大鼠胸膜炎症模型中角叉菜胶引起的胸膜炎，如减少胸膜渗出液和嗜中性粒细胞的积累、吞噬作用和超氧化物的产生。在另一种大鼠模型中，通过低锌饮食使大鼠缺乏锌，在将角叉菜胶或尿酸一钠晶体注射到大鼠足中后，炎症反应会增强。在用相同材料注射之前，在低锌饮食中补充锌，会减少炎症反应。



锌对免疫细胞和细胞因子的影响



对于不同的炎症相关细胞，例如肥大细胞、血小板、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、自然杀伤细胞和淋巴细胞，锌的作用具有细胞特异性；锌还能影响细胞因子信使。在某些情况下，锌水平的升高主要起抑制作用，例如对于肥大细胞和血小板。在其他情况下，缺乏锌会发挥抑制作用，例如对嗜中性粒细胞、自然杀伤细胞和淋巴细胞，参见图3。



锌发挥抗炎活性的其他机制



锌除了对免疫细胞及其分泌的信使有影响外，还具有其他可能有助于其抗炎活性的作用。



锌可以减少体内经常观察到的角质形成细胞活化标志物，尤其是减少角质形成细胞表面的细胞间粘附分子1的表达并减少角质形成细胞响应各种刺激后的肿瘤坏死因子分泌。这使锌对炎症具有预防和治疗作用。



锌的另一个作用是抑制一氧化氮（NO）产生。NO由一氧化氮合酶（NOS）催化精氨酸生成。NOS有多种不同类型，其中产生最多NO的是诱导型，即iNOS。NO可以与超氧阴离子（O2-）相互作用并形成过氧亚硝酸盐（ONOO-），后者是导致组织损伤和皮肤发炎的细胞毒性物质。锌通过下调iNOS87的表达和/或抑制iNOS活性而抑制NO产生。



此外，锌还具有抗氧化活性，可以保护细胞免受其他氧自由基的侵害。锌已被证明可以减少由紫外线暴露引起的细胞和遗传损伤，并增强皮肤成纤维细胞对氧化应激的抵抗力。尽管这种作用可能是由于对皮肤中含锌的酶和蛋白质的影响，这些酶和蛋白质在清除活性氧方面具有直接作用，例如SOD93和MT，但是锌可能还具有更广泛的作用。有人提出，锌可以取代其他更有害的氧化还原金属离子，如铁和铜，从而减少氧自由基的形成。



最后一个值得一提的作用是，锌可以减少局部刺激或毒素的影响。例如氧化锌可以降低松香酸的毒性。这种作用的机制尚不清楚，可能是由于锌与松香酸成分之间存在特殊的化学相互作用，或者其他生物学原因。



局部治疗产品使用的锌



含锌产品的药理学非常复杂。最重要的考虑因素是要平衡所用特定锌盐的溶解度（考虑到产品载体），同时最大化锌离子的生物利用度。可溶性盐可能具有刺激性，而难溶性盐（例如氧化锌和碳酸锌）则不具有刺激性。尽管难溶性锌被认为生物利用度有限，但局部使用氧化锌已被证明对各种伤口愈合是有效的，并且在此类研究中，氧化锌