谢青教授：慢性丙型肝炎病毒清除后的临床关注问题
2020年10月14日 8678人阅读 返回文章列表
对于慢性丙型肝炎（慢丙肝），经过直接作用抗病毒药物（DAA）治疗，95%以上的患者可以获得治愈，那我们还需要继续关注丙肝吗？“2020年中华医学会肝病学分会学术年会暨青年委员会论坛（2020肝病年会周）”上，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科谢青教授在报告中给出了“需要继续关注丙肝”的肯定回答，并对慢丙肝清除病毒后的临床关注问题进行了逐一阐述。《国际肝病》特此报道，供读者学习参考。
慢丙肝实现病毒清除后的临床获益毋庸置疑，不仅可改善临床结局，例如降低肝硬化门静脉高压、减少肝癌发生、减少肝移植需求，而且降低了HCV传染性，同时改善了患者的生活质量。至此，我们是否就不用去关注经治疗获得持续病毒学应答（SVR）的慢丙肝患者了呢？其实不是，慢丙肝的DAA治疗时代还有未被满足的需求，详见图1。
其中，最关键的一点是患者DAA治疗达到SVR后，临床要不要管理？如何去管理？谢青教授表示，三个方面是大家必须要关注的，一是HCV再感染和复发的问题，二是肝硬化失代偿患者仍有肝细胞癌（HCC）的风险，这些患者要重视肝癌筛查和监测，三是达到SVR的丙肝相关肝癌患者的生存获益。
图1.慢性丙肝DAA时代未被满足的需求
（引自2020肝病年会周报告幻灯）
1、获得SVR后，是否需要继续检测HCVRNA？
研究表明，达到SVR后HCV再感染的机率非常低，但仍可出现在高感染风险的人群中，例如监狱里的犯人和吸毒人群，其再感染的风险可以高达10%左右；HCV合并HIV人群的再感染风险可以高达15%左右；男男同性恋的HCV合并HIV者，每年每人的再感染机率可以达到5.9%。所以，对具有再感染风险的患者，尤其是高风险人群，仍然应该进行定期监测，另外毒瘾控制的宣传教育也非常重要。
至于取得SVR12以后的后期复发问题。从研究数据看，治疗并达到SVR以后，后期的复发和再感染的比例数总体上来说比较低，复发的时间大部分是在后期，多见于治疗结束后48周以后，多见于1a型。所以，获得SVR后仍应监测HCVRNA，尤其是在后期治疗结束以后（48周后）。
2、获得SVR后，是否需要监测和筛查肝癌？
丙型肝炎病毒清除以后，患者就不发生肝癌了吗？是否需要监测或者筛查肝癌呢？这是大家非常关注的问题。
已有多项研究数据表明，实现SVR12可降低慢丙肝新发HCC发生率，但不能完全消除HCC发生的风险。可通过肝癌风险模型[1]（www.hccrisk.com）来计算发生风险，该模型主要基于肝硬化、SVR、年龄、性别、BMI指数、种族、基因3型和血小板情况进行评估。
从国外研究数据看，慢丙肝DAA治疗后的HCC累积发生风险为3%～5%，部分地区可以达到9%左右；HCC复发的风险在30%～40%。遗憾的是，目前还没有看到我国慢丙肝患者DAA治疗后的长期随访数据。据KanwalF等人报道[2]，DAA治疗并获得SVR可降低整体肝癌发生率。
基于临床数据的不断积累，美国胃肠病学会（AGA）于2020年制定了《直接口服抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎感染与肝细胞癌相互作用的临床实践更新：专家评论》，给出如下建议：
①DAA治疗可降低HCC风险，但仍应监测HCC；
②F3或肝硬化患者应在开始DAA治疗之前接受影像监测；
③F3或肝硬化患者是DAA治疗获得SVR后肝癌的最高危险人群，应作为HCC重点监控对象；
④超声±甲胎蛋白，每6个月监测一次；
⑤适合接受肝切除或消融治疗获得根治的HCC患者应推迟DAA治疗，直到HCC治疗完成后；
⑥对HCC治疗完全应答的患者，如果接受DAA治疗，仍有HCC复发风险，需要HCC监测，每3～6个月增强CT或MRI。目前的数据不支持这些患者更频繁的监测。
图2.AGADAAs治疗慢丙肝感染与肝细胞癌相互作用的临床实践更新：专家评论
（引自2020肝病年会周报告幻灯）
3、获得SVR后，是否应该常规监测疾病的缓解和进展？
需要考虑两个方面：一是重度肝纤维化或肝硬化患者的恢复情况；二是有肝硬化的患者是否需要筛查和预防静脉曲张及消化道出血？
有明确研究结论指出，慢丙肝患者实现SVR后的临床获益显著：门静脉高压降低明显；无论是干扰素方案治疗还是DAA治疗，均有明显肝脏组织学改善；失代偿功能改善明显，有相当比例的肝功能失代偿患者在用DAA治疗以后CTP分级发生了变化，例如从治疗前的CTPC级改善到治疗后的ChildA级。
可见，慢丙肝患者实现SVR后疾病进展得到改善，但是据Macro等人研究（图3），仍有部分人群可进展。对于无静脉曲张者，获得SVR后发展为静脉曲张的风险较未获得SVR者低，但对于有轻微静脉曲张者，获得SVR并未显著降低后期静脉曲张发生率。所以，建议肝硬化患者进行静脉曲张出血随访和干预：①早筛；②每2～3年复查内镜；③β受体阻滞剂及套扎；④代偿期患者或既往有曲张静脉出血的患者应继续监测及治疗。
图3.慢丙肝患者实现SVR12后仍有疾病进展
（引自2020肝病年会周报告幻灯）
取得SVR12以后是否应该常规监测疾病的缓解和进展呢？谢青教授建议：获得SVR后，可通过无创检查判断是否可以中止对肝癌的筛查；可评估晚期肝脏疾病患者的肝纤维化程度；评估患者肝脏功能改善情况、胃食管静脉曲张情况、肝代谢药物的使用和剂量选择的情况、患者饮酒情况，以及对即将施行重大手术的患者的术前评估。
小结：
总之，DAA治疗达到SVR后仍应加强对患者的管理，尤其是HCC的风险评估和监测以及疾病进展的评估，因为这些患者仍然有发生肝癌的风险，已有肝癌患者根治术后仍然有复发风险，部分还会有疾病进展。DAA治疗后发生HCC的风险和复发风险更多的取决于患者的肝硬化状态、年龄、BMI指数、DAA治疗后是否获得SVR。
慢丙肝实现病毒清除后的临床获益毋庸置疑，不仅可改善临床结局，例如降低肝硬化门静脉高压、减少肝癌发生、减少肝移植需求，而且降低了HCV传染性，同时改善了患者的生活质量。至此，我们是否就不用去关注经治疗获得持续病毒学应答（SVR）的慢丙肝患者了呢？其实不是，慢丙肝的DAA治疗时代还有未被满足的需求，详见图1。
其中，最关键的一点是患者DAA治疗达到SVR后，临床要不要管理？如何去管理？谢青教授表示，三个方面是大家必须要关注的，一是HCV再感染和复发的问题，二是肝硬化失代偿患者仍有肝细胞癌（HCC）的风险，这些患者要重视肝癌筛查和监测，三是达到SVR的丙肝相关肝癌患者的生存获益。
图1.慢性丙肝DAA时代未被满足的需求
（引自2020肝病年会周报告幻灯）
1、获得SVR后，是否需要继续检测HCVRNA？
研究表明，达到SVR后HCV再感染的机率非常低，但仍可出现在高感染风险的人群中，例如监狱里的犯人和吸毒人群，其再感染的风险可以高达10%左右；HCV合并HIV人群的再感染风险可以高达15%左右；男男同性恋的HCV合并HIV者，每年每人的再感染机率可以达到5.9%。所以，对具有再感染风险的患者，尤其是高风险人群，仍然应该进行定期监测，另外毒瘾控制的宣传教育也非常重要。
至于取得SVR12以后的后期复发问题。从研究数据看，治疗并达到SVR以后，后期的复发和再感染的比例数总体上来说比较低，复发的时间大部分是在后期，多见于治疗结束后48周以后，多见于1a型。所以，获得SVR后仍应监测HCVRNA，尤其是在后期治疗结束以后（48周后）。
2、获得SVR后，是否需要监测和筛查肝癌？
丙型肝炎病毒清除以后，患者就不发生肝癌了吗？是否需要监测或者筛查肝癌呢？这是大家非常关注的问题。
已有多项研究数据表明，实现SVR12可降低慢丙肝新发HCC发生率，但不能完全消除HCC发生的风险。可通过肝癌风险模型[1]（www.hccrisk.com）来计算发生风险，该模型主要基于肝硬化、SVR、年龄、性别、BMI指数、种族、基因3型和血小板情况进行评估。
从国外研究数据看，慢丙肝DAA治疗后的HCC累积发生风险为3%～5%，部分地区可以达到9%左右；HCC复发的风险在30%～40%。遗憾的是，目前还没有看到我国慢丙肝患者DAA治疗后的长期随访数据。据KanwalF等人报道[2]，DAA治疗并获得SVR可降低整体肝癌发生率。
基于临床数据的不断积累，美国胃肠病学会（AGA）于2020年制定了《直接口服抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎感染与肝细胞癌相互作用的临床实践更新：专家评论》，给出如下建议：
①DAA治疗可降低HCC风险，但仍应监测HCC；
②F3或肝硬化患者应在开始DAA治疗之前接受影像监测；
③F3或肝硬化患者是DAA治疗获得SVR后肝癌的最高危险人群，应作为HCC重点监控对象；
④超声±甲胎蛋白，每6个月监测一次；
⑤适合接受肝切除或消融治疗获得根治的HCC患者应推迟DAA治疗，直到HCC治疗完成后；
⑥对HCC治疗完全应答的患者，如果接受DAA治疗，仍有HCC复发风险，需要HCC监测，每3～6个月增强CT或MRI。目前的数据不支持这些患者更频繁的监测。
图2.AGADAAs治疗慢丙肝感染与肝细胞癌相互作用的临床实践更新：专家评论
（引自2020肝病年会周报告幻灯）
3、获得SVR后，是否应该常规监测疾病的缓解和进展？
需要考虑两个方面：一是重度肝纤维化或肝硬化患者的恢复情况；二是有肝硬化的患者是否需要筛查和预防静脉曲张及消化道出血？
有明确研究结论指出，慢丙肝患者实现SVR后的临床获益显著：门静脉高压降低明显；无论是干扰素方案治疗还是DAA治疗，均有明显肝脏组织学改善；失代偿功能改善明显，有相当比例的肝功能失代偿患者在用DAA治疗以后CTP分级发生了变化，例如从治疗前的CTPC级改善到治疗后的ChildA级。
可见，慢丙肝患者实现SVR后疾病进展得到改善，但是据Macro等人研究（图3），仍有部分人群可进展。对于无静脉曲张者，获得SVR后发展为静脉曲张的风险较未获得SVR者低，但对于有轻微静脉曲张者，获得SVR并未显著降低后期静脉曲张发生率。所以，建议肝硬化患者进行静脉曲张出血随访和干预：①早筛；②每2～3年复查内镜；③β受体阻滞剂及套扎；④代偿期患者或既往有曲张静脉出血的患者应继续监测及治疗。
图3.慢丙肝患者实现SVR12后仍有疾病进展
（引自2020肝病年会周报告幻灯）
取得SVR12以后是否应该常规监测疾病的缓解和进展呢？谢青教授建议：获得SVR后，可通过无创检查判断是否可以中止对肝癌的筛查；可评估晚期肝脏疾病患者的肝纤维化程度；评估患者肝脏功能改善情况、胃食管静脉曲张情况、肝代谢药物的使用和剂量选择的情况、患者饮酒情况，以及对即将施行重大手术的患者的术前评估。
小结：
总之，DAA治疗达到SVR后仍应加强对患者的管理，尤其是HCC的风险评估和监测以及疾病进展的评估，因为这些患者仍然有发生肝癌的风险，已有肝癌患者根治术后仍然有复发风险，部分还会有疾病进展。DAA治疗后发生HCC的风险和复发风险更多的取决于患者的肝硬化状态、年龄、BMI指数、DAA治疗后是否获得SVR。
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33010902000463号
