雷公藤的毒副作用及其对策研究

雷公藤及其制剂自20世纪80年代证实其有免疫抑制作用后，广泛用于与自身免疫有关的各类疾病，如风湿类疾病、各种肾病及皮肤病等，并且在器官移植中具有良好的抗排斥作用。由于雷公藤及其制剂既对自身免疫性疾病具有独特的、几乎无可替代的疗效，又具有一定的毒副作用，因此雷公藤及其制剂既是临床使用最为广泛中草药之一，亦是中毒事件及毒副作用报道最多的中草药之一。本文就有关雷公藤制剂的毒副作用及其对策研究概况介绍如下，以供读者参考。中国中医科学院望京医院风湿免疫科唐先平

一、雷公藤的毒副作用

雷公藤及其制剂，其临床应用的主要不良反应表现在消化、生殖泌尿、造血、心血管、神经系统及皮肤粘膜损害。广东许杰州观察了123例应用雷公藤多甙治疗的风湿病和肾病患者，发现副作用发生率为64.2％，主要为消化系统损害，发生率为35.8％，其次为生殖系统内分泌系统损害（22.8％）、皮肤粘膜损害（6.5％）、血液系统损害（4.9％）、神经系统损害（2.4％）。

1.消化系统胃肠道反应是雷公藤类制剂临床最为常见的不良反应，其表现有食欲不振、恶心呕吐、腹痛、腹泻、肝损害等，少数可引伪膜性肠炎、溃疡性结肠炎等。

2.生殖系统生殖系统是机体生发最为活跃的一个主要系统，也是雷公藤作用于机体的主要靶器官和临床不良反应的多发系统。报告雷公藤不同制剂治疗163例，其生殖系统不良反应发生率为44.2％，97例女性用药3～5周发生月经减少者39例，闭经9例；66例男性用药4～6周精液检查异常者24例。男、女患者分别于停药后3～5月、半年内恢复正常者为90％和93％[15]。

2.1对女性生殖系统的影响：生殖系统的不良反应发生率及严重程度也因制剂的不同而可有较大差别，其对女性主要表现为月经减少、月经紊乱、闭经、子宫或卵巢萎缩。

2.2对男性性生殖系统的影响：于男性患者主要表现为精子减少、精子畸形、活动能力下降或无精子症。提示未婚或已婚未育的男性应慎用雷公藤及其制剂。

2.3对小儿性腺发育的影响：南京市儿童医院张维真有两篇关于雷公藤对患儿性腺的远期影响的观察报告认为，在小儿时期应用雷公藤多甙对青春发育期的影响，有一定性别差异，对女性青春发育期、月经周期、第二性征及性腺激素水平的影响不明显，对男性的第二性征及性激素无影响，但对部分患儿青春期的生精过程有影响，此影响与用药剂量及年龄有关，由于尚缺乏幼年应用雷公藤制剂对成年后性腺发育影响的系统性临床或基础研究报告，因此建议雷公藤类制剂慎用于小儿，尤其是大剂量长期应用。

3.血液和造血系统

雷公藤总甙对造血系统的影响主要是可引起白细胞减少、粒细胞缺乏、红细胞减少、血小板下降、全血细胞减少，其发生率分别为57％、9％、7％、6％、5％。

4.皮肤粘膜损害

有雷公藤煎剂、雷公藤多甙片致固定性药疹、结节性红斑、多型性红斑药疹、口腔粘膜疱疹伴药疹、面部色素沉着、脱发、面部红斑、皮肤变应性血管炎等]的报告，但发生率不高，停药后消失，临床发现面部色素沉着的出现与对月经的影响有平行关系。

5.心血管系统

主要表现为心悸、胸闷、气短、心律失常及心电图改变，严重中毒时血压可急剧下降，甚至出现心源性休克而危及生命，心电图的改变可以表现为频发性室性早博、ST段下移、T波倒置、窦性心动过速及窦性心动过缓等。因此，临床上使用本药时，应定期进行心电图检查，并选择适当的剂量，以免中毒发生。

6.神经系统不良反应

多表现为头痛、头晕、体倦乏力、失眠等。积蓄中毒可引起视丘、中脑、延脑、小脑、脊髓等营养不良性改变。也有报道口服雷公藤多甙可引起周围神经炎、复视。

7.泌尿系统不良反应

主要是肾损害，可表现为蛋白尿、血尿，严重者可出现高血压，少尿，浮肿，恶心呕吐和血中BUN、SCr升高等急性肾功能衰竭的临床症状。少数病人可出现尿崩症。一般认为是可逆的，停药后症状即可逐渐消失。但严重中毒时可发生肾衰而死亡。

8.其它不良反应

除上述较常见的不良反应外，还有一些雷公藤致罕见不良反应的报告，如听力减退、记忆力减退、不宁腿综合征、纵隔淋巴瘤等个案报告。

二、雷公藤的毒副作用对策的研究

1.通过改进剂型减轻雷公藤的毒副作用

为提高雷公藤的疗效，降低毒副作用，自上世纪90年代以来，雷公藤的制剂研究发展迅猛，特别是表现在缓释、控释方面的研究。常用的新剂型有雷公藤微囊片、雷公藤缓释片、雷公藤滴丸、雷公藤双层栓、雷公藤贴膜等。

2.寻找高效低毒的雷公藤活性单体或对已有的活性单体进行结构修饰

3.中药配伍拮抗雷公藤毒副作用的研究

有的学者进行了以中药复方（首乌、蛇床子和甘草）对抗雷公藤毒副作用的研究，发现中药复方有对抗雷公藤醋酸乙酯提取物所致大鼠胸腺、睾丸萎缩的作用，并能对抗体重下降和肾上腺增大的作用，而对脾脏未见影响；并能对抗雷公藤醋酸乙酯提取物所致大鼠肝损害及睾丸损伤，提示临床选用雷公藤制剂治疗各种疾病时，应配伍成复方应用，以减轻其毒副作用。有的学者还进行了当归芍药散拮抗雷公藤对雌鼠生殖系统影响的实验研究。

4.定期检测血、尿、大便、肝功、肾功及心电图，及时发现雷公藤的毒副作用，及时采取针对性治疗措施与对策。

三、针对雷公藤的毒副作用进行增效减毒对策研究的思路

近年来虽然针对雷公藤的毒副作用的对策研究虽然取得了一定进展，但亦存在着不足，即从药理角度（如剂型改革）进行研究的较多，从临床角度进行针对雷公藤的毒副作用进行增效减毒研究的较少，笔者认为以后应加强以下几方面的研究。

1．进行针对雷公藤及其制剂减毒增效的配伍规律研究：根据雷公藤的现代药理研究成果，结合名老中医应用雷公藤的临床经验，初步筛选出针对雷公藤某单一系统或脏器的毒副作用具有减毒增效作用的药对或小复方，经动物实验和临床观察进行验证，精选出针对雷公藤各个系统或脏器的毒副作用具有减毒增效作用的药对或小复方，总结中药配伍对雷公藤发挥减毒增效作用的配伍规律。

2.研究组织一个多途径多靶点阻断雷公藤毒副作用的中药复方：在研究中药减毒增效（针对雷公藤）配伍规律的基础上，根据中药方剂配伍规律，研究组织一个多途径、多靶点阻断雷公藤毒副作用的中药复方。

3.间断或交替服用雷公藤及其制剂：由于雷公藤毒副作用的发生与用药剂量明显相关，与其不同制剂、不同有效成分亦明显相关，不同制剂所引起的毒副作用亦有所差异，慢性中毒多与长期服用引起药物蓄积中毒有关，所以笔者认为：必须长期服用雷公藤者，宜间断（服6天停1～2天）或两种含有不同有效成分的雷公藤制剂交替服用。据实验研究证明：雷公藤的醋酸乙酯提取物是一治疗类风湿关节炎的药物，于24小时内按不同时辰，每4小时给小鼠分组给药，观察给药后一周内的死亡率，发现其毒性具有明显的时辰节律，以中午12点给药者死亡率最高，20点至次晨8点给药者死亡率最低；所以为减少雷公藤毒副作用的发生，可以把雷公藤制剂的常规服法日服三次，改为日服两次。

4.应用雷公藤及其制剂亦应辨证：由于雷公藤具有清热解毒、祛风除湿、通经活络、宣肺平喘之功效，主要适用于湿热瘀阻型患者，有研究证明：用于湿热瘀阻型RA患者，副作用发生率明显低于肝肾阴虚型患者（P<0.05）；对肝肾阴虚型RA患者应与补益肝肾、益气健脾药物同用,以减少雷公藤副作用的发生。

5.应有雷公藤应因人制宜：雷公藤毒副作用的发生与个体差异有关，临床应用时宜从小剂量开始，根据每个患者的具体情况，逐渐加大用量。作为临床医师而言，则应尽可能全面掌握与雷公藤相关的资料，恰当、准确地制定个体治疗方案，以求取得最佳疗效和最大限度防止药害。

6.在雷公藤药理研究方面，要充分利用现代科学技术，开展雷公藤活性单体的手性药物的开发，所谓手性药物，即成分完全相同，但结构成镜像对称，就好像我们的左右手，其中一只“手”对疾病有治疗作用，而另一只“手”的疗效甚微，甚至有毒副作用；或其中一只“手”既对疾病有治疗作用，又有明显的毒副作用，而另一只“手”对疾病有良好的治疗作用，而其毒副作用甚微或无毒副作用。所以运用手性技术，寻找高效低毒的雷公藤活性单体，具有十分诱人的开发前景。