如何开展局部进展期直肠癌新辅助治疗？

原创 2017-05-08 Thorns 医脉通肿瘤科
医脉通导读
大肠癌作为中国最常见的恶性肿瘤之一，在中国受到广泛的关注。在2012年确诊的全球136万例大肠癌中，中国大肠癌的新发病例数达到25.3万，占全球大肠癌新发病例的18.6%。

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，结肠癌的发病率正逐年上升，但目前在中国直肠癌发病人数仍然占大肠癌的多数。

直肠癌的诊治具有非常大的挑战性，由于解剖结构的关系，直肠癌手术难度大、并发症发生率高、局部复发率高，同时对生活质量影响较大；特别对于局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC），长期以来治疗效果较差。

局部进展期直肠癌定义
局部进展期直肠癌的定义为经影像学或病理检查发现的原发肿瘤侵出肠壁肌层直至周围有名结构（c/pT3-4b）或系膜内及真骨盆范围内出现淋巴结转移（c/pN1-2）而无远处转移（M0）的距肛门12cm以内的直肠癌。

局部进展期直肠癌不是一个固定不变的定义，同样存在争议及与时俱进的更新。随着各种术前分期及术前治疗技术的发展，局部进展期直肠癌的定义必然会进一步更新。

局部进展期直肠癌的新辅助治疗
对于局部进展期直肠癌，术前新辅助放疗或放化疗是目前最常用的标准治疗策略，其肿瘤学疗效及生活质量上均优于术后辅助放化疗。建议对每例局部进展期直肠癌评估新辅助放疗或放化疗的可行性。

术前新辅助放疗的方式
新辅助放疗的方式主要有两种，一种为短程快速大分割放疗，多采用每次5.0Gy，共25.0Gy（5次），通常放疗结束后1周内手术。另一种为常规分割，45.0～50.4Gy，每次1.8Gy，通常手术在放疗结束后6～8周进行。

对于局部进展期直肠癌选择术前治疗策略时，短程放疗及长程放化疗均是可选择的标准治疗策略，现有研究比较发现两者在局部控制率及长期生存方面差异无统计学意义。

在选择放疗方式时，更多的需要依据治疗目标进行选择，对初始肿瘤负荷较大、肿瘤外侵较明显时，长程放化疗降期效果更好，能够提供更高的肿瘤退缩及更高环切缘的阴性率；对于放化疗耐受性较差的患者或肿瘤局部外侵较不明显时，短程放疗费用低、时间短、耐受性更好，能够提高治疗的依从性。

另外，考虑到长程放化疗肿瘤退缩程度更高，将获得更高的pCR率，因此如果在获得pCR的治疗目标下可更多的考虑长程放化疗治疗。

术前放化疗中同期化疗方案的选择
对局部进展期直肠癌，以5-FU为主的化疗药物与放疗的联合能够进一步改善局部控制率；相比术后放化疗而言，不良反应更小，耐受性好。

然而，目前的证据主要支持5-FU单药与放疗的联合以改善局部控制率及提高肿瘤退缩率；对于奥沙利铂+5-FU与放疗的联合多数研究均未得出肯定的临床获益，同时合并了显著增高的不良反应，因此目前不推荐临床应用。

补充》》》同期化疗药物的给药方式：

◇目前同期放化疗的给药方式主要为口服给药及静脉给药，

◇当患者同期使用5-FU单药化疗时，可以选择口服卡培他滨给药方式，825mg/m2，每日2次，口服。

◇若患者既往有胃溃疡病史或者口服卡培他滨药物出现严重的消化道反应如腹痛、腹泻，可以采取静脉化疗泵5-FU持续输注，5-FU 120h持续静脉滴注，1000mg/m2，每天，放疗第1周和第5周给药。

◇同步化疗也可选用5-FU 350mg/m2，每天，亚叶酸20mg/m2，每天，放疗第1周和第5周给药的方案，患者耐受性均较好。

新辅助放化疗或放疗与手术的间隔时间
新辅助放疗或放化疗后与手术的时间间隔仍然是有争议的一个问题，对常规分割的新辅助放化疗患者，新辅助治疗与手术的间隔目前仍然以6～8周为主，在部分有获得pCR希望或期望进一步退缩以提高保肛机会的患者中可以至多延长至12～14周；对采用短程放疗的患者，大部分仍然采用放疗结束后7～10d内进行手术切除的时间间隔。

直肠癌术后辅助放化疗
在局部进展期直肠癌中，术后辅助放化疗较单纯手术治疗能显著降低局部复发率，对生存时间的改善不明确；但由于辅助放化疗疗效及患者生活质量均不如术前放化疗，目前正逐步被术前新辅助放化疗所代替。

由于分期不准或其他因素未能接受术前新辅助放化疗的pT3-4N0-1局部进展期直肠癌可考虑接受辅助放化疗，但是对相对高位的pT3N0直肠癌辅助放化疗可选择性应用。

然而，对于接受新辅助放化疗的局部进展期直肠癌TME根治术后是否需要进行辅助化疗意见并不统一。多数临床研究发现，术后以5-FU为主的辅助化疗并未使患者获得显著的生活获益和降低远期复发率，但是在亚组分析中发现肿瘤降期明显、高位直肠癌的患者能够获得3%～4%的生存获益。在这方面美国NCCN指南与欧洲ESMO指南均存在不统一的意见。

因此目前难以对新辅助放化疗后的直肠癌术后辅助化疗提供统一的共识，需要结合患者治疗后的身体耐受性、术前分期的严重程度、放化疗的敏感性、术后病理分期及其他分子特征对患者的药物敏感性和预后预测综合判断，选择是否需要接受术后辅助化疗。

对于化疗方案，5-FU/LV、卡培他滨单药、FOLFOX或XELOX方案都可作为新辅助放化疗后辅助化疗方案，并进行个体化选择。

补充》》》直肠癌术后辅助化疗参考化疗方案

◇5-FU/LV
LV 200mg/m2，静脉滴注2h，第1天
5-FU 400mg/m2，静脉推注，600mg/m2 civ 22h，第1～2天
每2周重复

◇De Gramont方案
LV 400mg/m2，静脉滴注2h，第1天
5-FU 400mg/m2，静脉推注，2400mg/m2 civ 46h
每2周重复

◇单药卡培他滨
卡培他滨 1000～1250mg/m2，口服，每日2次，连续14d
每3周重复

◇FOLFOX方案
奥沙利铂 85mg/m2，静脉滴注2h，第1天
LV 400mg/m2，静脉滴注2h，第1天
5-FU 400mg/m2，静脉推注，第1天；然后2400mg/m2，civ 46h
每2周重复

◇XELOX方案
奥沙利铂 130mg/m2，静脉滴注2h，第1天
卡培他滨 1000mg/m2，口服，每日2次，连续14d
每3周重复

参考文献：
[1]中国抗癌协会大肠癌专业委员会，《中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识》，中国癌症杂志，2017,27（1）：41-80
[2]NCCN临床实践指南：直肠癌（2017.V1版）
[3]2016 ESMO共识指南：转移性结直肠癌患者的管理