幽门螺杆菌与胃肠外疾病

    幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，下称Hp）感染与上胃肠道四种疾病密切相关：①慢性胃炎；②消化性溃疡；③MALT淋巴瘤；④胃癌。近年来发现它与许多胃肠道外疾病也有一定关系。Hp感染在冠心病、高血压、脑血管疾病、免疫性疾病、营养代谢性疾病和皮肤病等疾病的发病中可能起一定作用。
Hp感染可以引起全身的免疫反应和慢性炎症反应,诱导大量的炎症介质、细胞因子和急性反应物释放，这些可能是它引起胃肠道外疾病的病理生理基础，这种联系可能是以炎性介质的激活或诱导自身免疫反应为特征的。北京大学第一医院消化内科成虹
     Hp仅定植于胃黏膜，对其他系统疾病的致病基于以下特点：Hp感染是一种慢性持续性感染；局部感染可能引起系统性反应；持续感染可诱导慢性炎症和免疫反应，导致原位和远处损伤。它还可引起自身免疫反应和营养物质的吸收及代谢障碍。Hp感染特别是毒力菌株感染可通过引起胃的局部炎症、释放内毒素入血、诱导炎性因子增多、增加氧自由基生成及与人体形成交叉免疫反应等途径参与致病。
心脑血管疾病
     冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病，CHD） 早在Hp被发现分离之前，就有学者认为冠心病可能与消化性溃疡病有一定联系。1974年Sternby对欧洲5个城市50，000名40-59岁之间的死者进行尸体解剖后，发现心脏冠状动脉左主干阻塞的患者中80%以上有胃或十二指肠溃疡病史。1994年Mendall首次报道Hp感染可能与冠心病的发生有关，认为Hp感染可导致血清C反应蛋白和纤维蛋白原水平缓慢增高，诱导粥样硬化斑块形成，因此儿童时期的Hp感染可能导致成年后的冠心病发生。有关如果此假设成立，Hp在胃粘膜的定居可作为冠心病的独立危险因子；而由于该细菌可以被根除，使这一发现具有重要意义。
     继Mendall的报道之后，又有至少40个关于Hp感染与冠心病关系的临床对照研究，结果很不一致。有研究支持Mendall的结论，同时认为Hp感染可能与冠心病PTCA术后再狭窄有关。据此有学者提出这样的假说：Hp感染作为一种慢性持续性感染，可能通过长期低水平的炎性刺激促进粥样硬化斑块形成，或导致粥样硬化斑块的不稳定性。在众多研究中否定的结果也很多。有人提出Hp与冠心病的关系可能需要区分稳定性冠心病和急性冠脉综合征分别讨论，但目前研究显示两种情况下均无较为一致的结果。
     虽然有许多争议，目前大多数研究还是认为Hp感染是缺血性心脏病的独立危险因子。其介导的系统性炎症可能通过C反应蛋白、细胞激酶、热休克蛋白60、菌体抗原的交叉免疫反应和较高的纤维蛋白原水平实现。Hp感染可导致血清HDL和apoA1水平降低，apoB水平增高，促进粥样斑块形成。Hp感染时氧自由基生成增加、抗氧化剂减少和炎性物质的增多、继发于Hp相关性慢性胃炎的维生素B12吸收障碍造成的高同型半胱氨酸血症亦有可能参与冠心病发生。热休克蛋白（hsp）继发于感染，人们观察到它亦在粥样硬化斑块中表达，提示Hp菌体的60kDa-hsp可能与人类内皮细胞hsp形成交叉免疫反应，通过原位免疫复合物的形成导致血管壁的损伤。虽然目前研究结果很不一致，但冠心病是世界范围内致死致残的主要疾病，如果确定Hp感染是其独立危险因子，由于感染的可治愈性，可以为冠心病的治疗带来有意义的帮助。这可能需要大规模的、统一诊断标准的、有对照的多中心前瞻性研究进一步证实。
     其它心血管疾病 近来有报道Hp感染与房颤发生有关，但仅见少数报道。
     脑血管疾病 与冠心病相类似的，中风的发生与脑动脉和锥基底动脉的粥样硬化及管腔狭窄有关。1995年Markus发现中风的发生与Hp感染有关。通过超声波检查，发现Hp感染者颈动脉狭窄程度较非感染者重。目前认为Hp可能单独或通过影响其危险因子的方式参与脑血管疾病的发生。
偏头痛和原发雷诺现象 Hp的慢性持续性感染导致的炎性反应可能影响血管活性物质如细胞激酶、前列腺素、白细胞趋化因子、氧自由基、血小板激活因子、纤维蛋白原等的释放，对血管舒缩起一定调节作用。偏头痛及雷诺现象的发生可能与血管张力失调有关。有数个研究报道偏头痛及原发雷诺现象的患者Hp感染率特别是高毒力菌株感染率较高，成功根除后部分患者症状获得改善。但目前还缺乏大规模临床试验支持。
     血液系统疾病
     缺铁性贫血 目前认为与Hp感染关系最为肯定的是缺铁性贫血。有作者对严重缺铁性贫血的儿童患者，单纯补充铁剂治疗效果欠佳。对其中经胃镜病理检查发现Hp感染者进行根除Hp治疗。Hp根除后患者的血红蛋白均有不同程度的提高，贫血症状有所改善。而对于部分感染Hp的严重贫血患者单纯进行Hp根除治疗而无需补充铁剂，其效果好于单纯补铁治疗。Annibale的统计表明大约18％的难治性贫血与Hp感染相关。
     Hp感染相关性胃炎导致缺铁性贫血的具体机制尚未完全阐明，可能与细菌定居于胃内导致胃内pH值变化影响铁的吸收、细菌生长利用血清铁和消耗血浆转铁蛋白有关。Hp生长繁殖必不可少的铁主要由乳铁蛋白提供。感染Hp时，机体其他部位的铁可能被转运至胃黏膜，因此铁被竞争性消耗而影响机体造血。Hp还可能通过影响胃液中VitC的途径影响铁在肠道的吸收。同时Hp持续感染，产生炎症介质，形成慢性胃炎、溃疡，导致消化和吸收不良或慢性失血，最终导致缺铁性贫血。但是并非所有感染Hp的患者均存在缺铁性贫血，因此还应针对不同患者具体分析。
     特发性血小板减少性紫癜（ITP）和过敏性紫癜 多数特发性血小板减少性紫癜患者血清中能够检测到特异性血小板抗体，提示疾病发生与自身免疫因素相关。有学者认为Hp感染可能通过抗原逆似作用导致自身免疫性疾病发生。有报道感染Hp的ITP患者根除治疗后血小板水平增加到正常，并有部分患者血清血小板抗体消失；而无Hp感染及未成功根除患者随访期间上述两项指标无明显改变。过敏性紫癜的发病机理未明，可能由于细菌或病毒感染、其它疾病影响等致免疫复合物形成，激活补体出现坏死性血管炎。有个案报道合并Hp感染的过敏性紫癜患者在根除Hp后症状消失，随访10月后又复发者，检测Hp再次阳性，成功根除后症状再次消失。当然目前二者之间的关系尚未明确，Hp在发病中的作用机制也未阐明，但上述疾病患者如合并Hp感染进行根除治疗，对部分患者可能有效。
     白血病 白血病病因未明。早期病毒感染作为可能的病因已被反复提及。在目前尚不能肯定的病因中，有报道认为婴幼儿时期接触Hp可能导致儿童或成人阶段的白血病发生。但目前尚无证据。
呼吸系统疾病
     慢性支气管炎 早在Hp被发现以前就有流行病学调查显示消化性溃疡患者慢性支气管炎发病率较无溃疡者高2～3倍。1999年开始，有研究者通过调查发现，与无Hp感染的对照组相比，感染Hp者慢性支气管炎的发生率明显增加。但Hp感染与慢性支气管炎之间的联系关系未明，可能是由于它们对一个共同的因素易感或两者之间存在因果关系。也可能Hp感染作为一个前炎性介质与其他特异性环境、遗传及未知因素共同激发慢性支气管炎的发生。但是，Hp感染与慢性支气管炎之间有联系的证据是基于血清学对照实验基础上的，尚需进一步研究证实或除外。
     支气管扩张 有研究发现支气管扩张患者Hp感染率较高，但二者之间究竟是否存在因果关系目前尚缺乏临床资料证实。
     其他 有报道分别研究了Hp感染与肺结核、支气管哮喘和肺癌的关系，但目前没有一致意见及明确结论。
     其他消化系统疾病
     肝脏疾病 原发胆汁性肝硬化以外分泌腺体慢性损伤为特征，患者常伴有干燥综合征。对肝脏活检标本进行PCR、原位杂交和DNA测序显示，与非胆汁性肝硬化和健康对照相比，原发硬化性胆管炎和胆汁性肝硬化患者Hp感染率较高。有人推测除了交叉免疫的因素外，Hp毒力菌株感染还可以释放毒素入血，通过门脉系统进入肝血窦，导致肝细胞和小胆管的进行性破坏。
Hp定居于胃粘膜，分解尿素产生氨，这是否会影响肝硬化患者的血氨水平，导致肝性脑病发生或加重呢？动物实验发现，在肝硬化鼠的胃内Hp活菌可影响血氨浓度，与对照组相比，感染Hp的肝硬化鼠血氨水平增高，生存率降低。但在对人类的研究中，Hp感染与否似乎对血氨和肝性脑病的发生没有影响。目前尚不能明确Hp感染是否与肝癌发生相关。
     胰腺及胆系疾病 Hp感染可能通过其后的高胃泌素血症影响胰腺生理功能。最近有研究证实在慢性胰腺炎患者的胆汁和胆囊组织中有Hp的存在，推测Hp可能是10 %～30 %目前被归类为特发性胰腺炎的病因之一，但其与胰腺外分泌功能没有关系。有人发现胰腺癌患者Hp感染率较高，但二者之间是否存在联系还不清楚。关于Hp感染与胆石症的关系，目前国内国外有多个报道在患者胆汁中检测到Hp的抗原或菌体蛋白成分，认为Hp可能参与胆石的形成。
     消化道MALT淋巴瘤 Hp与胃MALT淋巴瘤的关系已被公认，有报道根除Hp后胃MALT淋巴瘤消退。最近有研究发现胃内Hp感染亦与某些胃外MALT淋巴瘤如唾液腺、小肠和直肠的MALT淋巴瘤有关，而且在根除Hp后，这些部位的肿瘤消散。
     自身免疫性疾病
     干燥综合征（Sjögren’s Syndrome）作为临床常见的与免疫功能紊乱有关的疾病，干燥综合征表现为外分泌腺体进行性的破坏，患者出现自发的眼干、口干等腺体分泌减少症状。有人发现与其它结缔组织病比较，干燥综合症的患者具有较高的Hp感染率。Figura研究了四名原发性干燥综合征的患者，发现其中三人感染了Hp，并在成功根除治疗后症状有不同程度的缓解。有报道发现干燥综合征患者不论是Hp感染率还是热休克蛋白60抗体阳性率均高于其余两组。作者推测，Hp感染后引发系统炎性反应，其中菌体热休克蛋白60可能与人类自身抗原发生交叉免疫反应，导致外分泌腺体中浆细胞和淋巴细胞浸润而被破坏。但根除治疗是否能改善症状还没有研究报道。
     自身免疫性甲状腺炎与糖尿病临床上也观察到自身免疫性甲状腺炎患者Hp血清学阳性率高于对照，并以毒力菌株为主，患者血清中抗微粒体抗体水平与抗HpIgG水平呈正相关。胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）患者血清Hp感染率较高，感染Hp的IDDM患者血清中壁细胞抗体和胰岛细胞抗体水平也较高；随病程延长，血清抗Hp抗体与胰岛细胞抗体水平均对应下降。另外亦有报道Hp感染与膜性肾病及餐后低血糖等有关。
     Hp相关的免疫性疾病致病机制尚不清楚，在有免疫性疾病倾向的个体中，Hp感染可能作为诱因或加重因素参与其中。交叉免疫反应的假说认为，细菌感染后由于菌体本身具有与人类多处上皮相同的抗原决定簇，诱导自身抗体产生，导致细胞损伤。但在Hp感染率较高的地区，其自身免疫性疾病的发生率并不随之增高；而在幼年时获得的感染，经过了数十年才参与致病，这些问题的解释有待更多的研究。
皮肤病
     慢性荨麻疹 Hp感染可能与多种皮肤病包括慢性荨麻疹、表皮瘙痒、多形性红斑等有关，根除Hp的治疗可以改善皮肤病症状。有报道在慢性荨麻疹患者中Hp感染率高于健康者。感染Hp的患者在成功根除细菌后大部分获得临床症状的缓解或消失，而无Hp感染或未获得根除的患者症状无缓解。有学者认为Hp慢性持续性感染可通过炎性介质的作用，导致皮肤血管的通透性增加，形成荨麻疹样皮疹。而Hp感染是否会引起血清IgE水平增高尚须更多的研究证实。
     食物过敏 有研究认为Hp定植可损伤胃粘膜屏障的保护作用，使人们对食物发生过敏的几率增加。
酒糟鼻 有研究对290名皮肤科患者进行酒糟鼻诊断并进行Hp检测，结果发现酒糟鼻患者Hp感染率远高于非酒糟鼻患者。对感染的53名患者治疗后51人获得Hp根除，2-4周后51人症状消失，1人明显改善，1人无变化；而未感染者无自发症状减轻。血浆中IL-8和TNFα水平在治疗后有明显下降。根除治疗使酒糟鼻症状有了戏剧性的改善，另有许多的研究取得了类似的结果。
     其它与Hp感染有关的疾病
     Hp的口腔定植与牙周疾病 Hp的传播途径至今尚未完全明了。多数研究认为，在自然环境中，人是唯一传染源，人－人间传播是重要途径，多数认为通过粪－口、口－口、胃－口途径传播的可能性大。已有报道从唾液、牙菌斑中检测到Hp，在研究中发现同样形态的Hp存在于胃粘膜和牙菌斑中，并且口腔可能同时存在多个Hp菌株而成为Hp的居留地和再感染源。菌斑中Hp的存在与牙周炎患者牙周袋的深度及炎症状况有关，存在炎症、中等深度的牙周袋处Hp检出率较高。但由于现有方法检测牙菌斑中Hp的敏感度较低，目前的研究对Hp感染与牙周疾病的关系尚未有统一意见。
     儿童和胎儿的发育生长迟缓 通常情况下，Hp感染亦与社会经济地位和生活环境、拥挤状况有关，这些也可影响儿童发育。有研究报道在随访7岁儿童的4年时间里，感染Hp的儿童身高增长程度明显较少，在女孩中尤为明显。Hp感染亦与女孩初潮较晚有关。Yan等在对Hp与子宫内发育迟缓（intrauterine growth retardation, IUGR）关系的调查中，发现吸烟（P=0.001）、母亲身高和Hp血清学阳性都是发生IUGR的独立危险因子，妊娠妇女感染Hp可能会影响子宫内胎儿发育。对此尚没有很好的解释。
     Hp感染与胃肠外疾病的研究展望
     目前不断有研究发现越来越多的胃肠外疾病与Hp有关，但由于采用的诊断和疗效判断标准不一致，部分研究缺乏相应的对照，对这些结果应持谨慎态度。Hp感染的普遍性提示即使在多种不同的疾病发生发展过程中Hp起了明确的重要影响，它也只是协同因素；可能Hp感染诱发或加重了系统性炎症或已有的疾病倾向，参与致病。
     由于Hp感染的可治愈性，为某些与其相关的疾病如冠心病等的治疗提供了新的有效手段。但是此结论的确定需要进一步的论证。首先，应进行更大规模的临床流行病学研究，剔除相关危险因素的影响，比如研究年轻的冠心病患者比年老患者更能体现Hp感染与冠状动脉血管病变的关系。在研究中应尽量采用统一的诊断标准或金标准，使结论更具一致性。第二，应致力于其致病机理的研究，明确细菌的直接作用、毒力菌株的毒素作用、感染引起的系统性炎症及抗原的相似性引起的自身免疫反应在疾病发生中的作用。如此多种疾病与Hp感染相关，可能存在相同的致病途径。致病机理的阐明有助于肯定Hp与胃肠外疾病的相关关系，并为治疗提供依据。第三，抗菌治疗的效果须经大规模有对照的前瞻性研究明确，对于疗效的判断需有客观的标准，并排除其它因素的影响。由于抗生素对Hp感染不具特异性，可能有感染因素参与的疾病比如酒糟鼻需设立普通抗菌治疗作对照。对治疗和对照组患者应进行较长期的随访以排除其它因素和自发痊愈的影响。
     从来未曾有一种致病菌象Hp这样被发现与如此多的疾病相关，而根除治疗的有效性更令人鼓舞。进一步的研究必将推动对Hp及胃肠外疾病致病机理和治疗方式的深刻理解。

信息来源：幽门螺杆菌专业信息网　作者：北京大学第一医院 高文　原稿发布日期：2006年1月