假肥大型肌营养不良症

症状

DMD早期的主要表现为下肢近端和骨盆带肌萎缩和无力、小腿腓肠肌假性肥大、鸭步和 Gowers征，晚期可出现全身骨骼肌萎缩，通常在20 多岁死于呼吸衰竭或心力衰竭。

病因

假肥大型肌营养不良症(pseudohypertmphy muscular dystrophy)包括杜兴型肌营养不良症 (DMD)和贝克型肌营 养不良症(BMD)，二者 均是由于抗肌萎缩蛋白(dystrophin，dys)基因突变 所致的x-连锁隐性遗传病。DMD的发病率约为 30／10万男婴。DMD／BMD患者dys缺乏主要导致了骨骼肌细胞膜缺陷，细胞内的肌酸激酶(creatine kinase)等外漏，肌细胞坏死、脂肪组织和纤维结缔组织增生。

检查

1．血清学检测：(1)血清酶学检测：主要检测血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶同工酶 (CK．MB)。DMD患者的血清肌酸激酶水平显著升高(正常值的20—100倍)，具有诊断意义。在DMD晚期，因患者肌肉严重萎缩，可出现血清肌酸激酶明显下降。LDH和CK．MB水平轻中度升高。(2) 其他：DMD患儿血清肌酐(creatinine)水平明显降 低Ho，血清脑钠肽(brain natriuretic peptide)水平轻 中度升高。

2．基因检查：多重连接探针扩增(MLPA)方法可检测DMD基因79个外显子的缺失或重复；DNA测序可明确DMD基因的点突变和微小突变。当明确先证者的突变类型后，可应用PCR对家系其他成员进行已知突变位点的检测。DMD患者基因缺失突变占60％，重复突变占10％，点突变占20％，微小突变占10％。

3．肌肉活体组织检查(简称活检)：显微镜下可见肌纤维大小不等，萎缩肌纤维呈小圆形，可伴有肌 纤维变性、坏死和吞噬现象；有明显的肌纤维肥大、 增生和分裂，可有核内移纤维；肌纤维间隙明显增 宽，并有大量脂肪组织和纤维结缔组织增生。应用 dys抗体免疫组织化学染色显示肌纤维膜不着色。

4．肌电图：呈肌源性损害。

5．肌肉MR：受累肌肉出现不同程度的水肿、 脂肪浸润和间质增生，呈“蚕食现象”。DMD患者近 端骨骼肌受累的规律为：臀大肌最早受累，然后依次 为大收肌、股二头肌、股直肌、股外侧肌、半腱肌、半膜肌；股薄肌和缝匠肌相对不受累。

6．其他检查：x线、心电图和超声心动图可了 解DMD患者的心脏受累程度。肺功能检测可了解肺活量情况。心肺功能减弱随年龄增长而逐渐加重，10岁以后应每年做1次心肺功能检测。

诊断

一、诊断要点 

1．X连锁隐性遗传，3—5岁隐袭起病，进行性 发展，12岁后不能行走。  

2．早期表现为双下肢无力、鸭步、Gowers征、起 蹲困难和腓肠肌肥大；随年龄增长，出现双上肢无力  及翼状肩胛；晚期可出现关节挛缩及脊柱畸形。 

3．血清肌酸激酶显著升高至正常值的数十倍，  甚至上百倍。

4．肌电图提示肌源性受损。 

5．肌肉活检呈典型肌源性受损，且dys抗体染  色呈阴性。

6．超声心动图可提示左心室扩大，MRI提示肌  肉出现水肿和脂肪浸润。

7．DMD基因检测为外显子缺失、重复、微小突  变或点突变。 

对于典型的DMD患儿，若基因检测已确诊，则 不需要做肌肉活检和肌电图检查一1；但若要了解患儿肌肉dys表达的程度并判断病情的轻重，则需要  做肌肉活检免疫组织化学检测。因其他原因(人幼儿园体检)偶然检测到血清肌酸激酶显著升高者应  进一步做DMD基因检测。

二、、鉴别诊断 

1．BMD：临床表现与DMD相似，伴有血清肌酸激酶水平显著升高、腓肠肌假性肥大。但发病年龄  较晚，病情进展缓慢，通常16岁以后尚可行走；肌肉  活检行dys染色可见部分肌肉染色阳性。

2．肢带型肌营养不良症2C、2D、2E、2F型：因在儿童期有四肢近端肌萎缩无力和血清肌酸激酶明显升高表现，需与DMD进行鉴别。但该病为常染 色体隐眭遗传，肌肉活检dys检测正常，各亚型的基因检测存在致病性突变。 

3．脊肌萎缩症2型(SMA lI，即慢性Werdnig．  Hoffmann病)：因有对称分布的四肢近端肌萎缩表现，需与DMD相鉴别。但该病起病较DMD早(1岁  半前起病)，有肌束震颤；血清肌酸激酶水平基本正  常；肌电图表现为神经源性损害；肌肉活检结果为神  经性肌萎缩。  

4．皮肌炎：儿童皮肌炎因四肢近端无力和肌酶  水平升高需与DMD进行鉴别。但皮肌炎主要表现  为眼睑、眼周和关节伸面有红色斑疹、四肢近端无 力，肌酶升高，肌肉活检存在束周萎缩，皮肤和肌肉  存在免疫反应所致的微血管损害，应用免疫抑制剂  治疗有效。 

5．多发性肌炎：因对称性肢体近端无力而需与DMD相鉴别。但本病无遗传史，病情进展较快，常有肌痛，血清酶水平增高，肌肉病理符合肌炎改变，  用皮质类固醇治疗有效，不难鉴别。

治疗

DMD迄今为止尚无治愈的方法。提倡多学科  综合治疗，以神经科医生为主，联合呼吸科、心内科、  康复科、心理科的医生、DMD专职护理人员和社会 工作者，在病情的不同阶段进行相应的处理和指导。  每半年检查DMD患者的身体状况，并对治疗进行评估。

一、药物治疗

1.糖皮质激素：泼尼松0.75 mg·kg-1·d-1，可以延长患者独立行走的时间。长期应用的不良反应主要有肥胖、骨质疏松、椎骨骨折、血压升高、血糖升高等。

若无禁忌证，4～6岁患儿的运动功能进入平台期时，应开始使用泼尼松治疗，同时补充钾、钙和维生素D。不能行走的患者，泼尼松的剂量应减为0.3~0.6 mg·kg-1·d-1。若患者对泼尼松的不良反应无法耐受，则应减少1／3的用量，并在1个月后再行不良反应评估。国内的经验是对12岁以内的患儿，泼尼松的用量每天为10～20 mg，并根据患儿对药物是否耐受来调整剂量，同时注意补充钙片、维生素D和氯化钾，并嘱其控制饮食和适量运动。如需停用泼尼松，应逐渐减量至停止。

2.其他药物：口服维生素E、辅酶Q10可能会有一定作用。

二、康复治疗

患者需要终身接受不同类别的康复治疗，以维持肌肉的伸展性和预防关节挛缩，改善肌肉的组织微循环，促进代偿性肥大，延缓肌纤维的变性和坏死，最大限度地维持残留的肌肉功能，维持心肺功能并延长生命。

康复训练包括：

（1）学龄前期可进行适当的肌肉阻力训练，可以使DMD患者的肌力增强，但不宜进行离心性耐力训练，如下楼梯、反复下蹲起立等。穿矫形鞋，可使踝关节挛缩减轻。

（2）保持日常活动，做小运动量的游戏等。当患者行走困难时，可用站立床控制关节挛缩和脊柱前凸，用呼吸训练器锻炼肺功能。

（3）注重手指功能的训练，鼓励患者操纵电动轮椅电钮、计算机键盘。

（4）职能训练，DMD患者可学习手工制作、雕刻、绘画等运动量小的技艺。

三、呼吸系统并发症的治疗

大多数DMD患者死于呼吸肌无力的并发症，如肺部感染、呼吸衰竭。

（1）如果出现肺部感染，要及时使用抗生素，有效控制感染。

（2）肺活量低于50％的患者应及时使用无创呼吸机。

（3）当患者咳嗽无力和不能排痰时，应气管切开吸痰，保持呼吸道通畅。

（4）2岁以上的DMD患儿可接种肺炎疫苗、每年接种流感疫苗。

四、心脏病的治疗

患者心脏病主要是扩张型心肌病和心律失常。根据不同的症状可选用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂；心动过速可用β受体阻滞剂；若DMD患者的扩张性心肌损害明显影响其射血功能，可使用洋地黄制剂。

五、外科矫形治疗

丧失行走能力后，DMD患者常出现脊柱侧凸、后凸，对呼吸功能、进食、坐位等有较大的影响，可进行脊柱侧凸手术治疗。若患者在可步行期间发生骨折，应进行内固定手术稳定骨折，尽快恢复行走。若患者失去行走能力后发生骨折，可用夹板或石膏固定骨折部位。严重的马蹄内翻足畸形患者可以进行手术矫正治疗。

六、其他治疗

1.营养：要保持良好的营养进食，预防营养不良和肥胖。

2.骨质疏松：患儿在学龄期后会逐渐出现骨质疏松，应每年检查1次骨密度，及时补充维生素D，和钙。

3.心理治疗：患儿经常自暴自弃，情绪波动，不愿与人交往或有破坏性举动，需在早期行心理辅导。在成年期，需要良好的护理、独立人格发挥及平等的教育等。大约30％的DMD患者需进行抗抑郁治疗。对每个患者要进行具体分析从而制定个体化的治疗方案。

4.教育：大部分患儿可完成小学4年级前阶段的学习，以后由于行动困难常辍学。应鼓励患儿通过电视、广播学习知识。

5.家庭护理：早期进行关节的屈伸运动，改善关节畸形和肌腱挛缩；坚持进行热水浴、按摩，改善肌肉的血液循环。晚期应帮助患者翻身、排痰、改变体位，顺应患者的心愿。

6.基因治疗和干细胞治疗：DMD的基因治疗和干细胞治疗至今仍处于基础和临床研究阶段，因此，还不能作为DMD患者的临床治疗手段。

预后

BMD患者的临床过程与DMD相似，但病情进展缓慢，预后良好。如不及时治疗晚期可出现全身骨骼肌萎缩，通常在20 多岁死于呼吸衰竭或心力衰竭。

预防

由于目前尚无有效的治疗方法，因此，检出携带者、进行产前诊断、人工流产患病胎儿就显得格外重 要。首先，应确定先证者(患儿)的基因型，然后确定其母亲是否是携带者。当携带者怀孕以后应进行产前基因诊断，若是病胎则终止妊娠，防止患儿出生。

一、携带者的检出MLPA等方法可准确检测DMD携带者的基因杂合缺失／重复的范围，点突变家系可进行基因测 序，明确其杂合突变位点。已生育过1个DMD患儿的母亲，即使其外周血检测并非携带者，在未来怀孕也存在生育DMD患儿的风险，因其可能是生殖细 胞嵌合体，基因突变可能发生在其卵细胞内。因此， 已生育过1个DMD患儿的母亲，虽然不是携带者， 当再次怀孕后也应做产前基因诊断。

二、产前诊断 1．孕期产前基因诊断：在有资质的医院，DMD携带者可在妊娠9—12周取胎盘绒毛或17～23周 取羊水进行产前基因检测，携带有与先证者相同突变基因的男胎应采取人工流产措施；携带有与其母亲相同突变基因的女胎，也应告知受检夫妇，因8％ 左右的女性携带者表现为轻重不同的症状，而且其下一代男孩仍将有发病风险。 2．胚胎种植前遗传学诊断：在有资质的医院，对于基因诊断明确的DMD携带者，可经体外人工受精后检测囊胚中的1个细胞，以确定该囊胚的DMD基因是否正常。对正常囊胚进行移植，可以生育健康后代。