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风湿免疫病合并肿瘤的治疗

2019年09月19日 9029人阅读 返回文章列表

 

参考:中国医学论坛报 2014-08-21文章,见http://news.medlive.cn/imm/info-progress/show-66551.html(原作者:马莉莉,姜林娣,修改:刘湘源)北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

一、现状

风湿免疫病较一般人群肿瘤的患病率明显升高。 2009年,美国临床肿瘤学会调查显示,干燥综合征患者发生边缘区淋巴瘤的风险是一般人群的6.6倍,霍奇金淋巴瘤在系统性红斑狼疮患者的发病率较一般人群升高3.5倍,类风湿关节炎患者易发生弥漫大B型细胞淋巴瘤。除血液系统肿瘤较常见外,风湿免疫病因病因、人群特征、受累系统、治疗药物等不同,可伴发不同类型的肿瘤。美国加利福尼亚公共卫生研究所分析肿瘤登记数据发现,男性类风湿关节炎患者患肺癌、肝癌和食道癌的风险明显增加,而女性系统性红斑狼疮患者更易合并肝癌和生殖道肿瘤。台湾长庚医院的研究显示,皮肌炎和多发性肌炎患者合并肿瘤的总体标化发病率分别为5.361.80,诊断皮肌炎和多发性肌炎的第1年内,肿瘤总体标化发病率分别高达24.559.17。肿瘤发生可早于、同时或晚于风湿免疫病,无论是风湿病专科医师还是肿瘤科医师均需警惕两种疾病并存的可能。若两种疾病同时存在,治疗方案面临挑战,因目前缺乏设计严谨、样本量足够大的随机对照研究。

二、处理

1.清除诱发及加重因素

1)感染:感染是启动风湿免疫病与肿瘤发生的重要环节。一方面,病原体可能是两种疾病共同的危险因素,如EB病毒是狼疮、类风湿关节炎等风湿免疫病发病的驱动因素,同时也是肿瘤如淋巴瘤、鼻咽癌的病因;另一方面,免疫抑制剂是缓解风湿免疫病活动的主要治疗措施之一,但极易合并感染。2010年,Santana等系统综述显示,狼疮女性患者中,人乳头状瘤病毒感染率、感染所致的鳞状上皮损伤等癌前病变发生率显著高于一般人群,此外,癌前病变还与免疫抑制剂的使用有关。对高危人群在疾病发生前后监测感染是很有必要的,应根据患者特征与病原学检测结果,对感染微生物进行有效干预可能使患者更多获益。风湿免疫病合并肿瘤患者进行感染的三级预防可能使两种疾病同时得到不同程度的控制。

2)药物:应避免选择加重任何一方的药物尤为重要。大部分情况下,共存两种疾病的患者需要药物治疗。免疫抑制剂如环磷酰胺是重型系统性红斑狼疮的一线药物,甲氨蝶呤是治疗类风湿关节炎的锚定药物,但免疫抑制剂长期应用使患肿瘤风险增加。1996年, Cheryl等回顾性分析了接受环磷酰胺治疗的145例韦格纳肉芽肿患者资料,结果7例发生了膀胱癌,发病率是美国一般人群的31倍。免疫抑制剂治疗的狼疮患者发生血液系统肿瘤的风险比为2.29,肿瘤坏死因子拮抗剂可增加了类风湿关节炎患者恶性黑素瘤发生风险(风险比为1.5)。免疫抑制剂直接或间接作用于淋巴细胞等,削弱了免疫系统对肿瘤的监视能力,尤其是淋巴细胞本身发生的突变,致淋巴瘤等肿瘤发生风险增加。另外,抗肿瘤药可诱发风湿免疫病,如博来霉素主要用于治疗生殖细胞肿瘤和头颈部肿瘤,但使用者中,有2%~46%的患者发生肺间质纤维化等。治疗肝癌和血液系统肿瘤的干扰素能诱发系统性红斑狼疮。。

3)其他因素:环境中某些理化因素是风湿免疫病和肿瘤共同的致病原因或加重因素。例如,铅接触者肺癌、淋巴瘤、白血病发生率增加,铅又与雷诺现象、血管炎、骨关节炎等有关;紫外线的过度暴露造成皮肤癌高发,同时,紫外线引起的光过敏是系统性红斑狼疮的重要诱发因素;烟草、酒类等摄入过多是肿瘤的危险因素,也是风湿免疫病的可能诱因与预后不良因素。因此,需脱离特殊工作环境,加强毒物排除,使用防晒乳液、遮阳工具在内的紫外线防护手段,戒烟戒酒等健康宣教。

2.治疗药物的选择

风湿免疫病合并肿瘤者尽可能选择对两种疾病皆有利的药物,权衡利弊,避免有确切或可疑有害证据的药物,例如合并淋巴瘤或皮肤恶性黑素瘤的风湿免疫病患者避免用肿瘤坏死因子拮抗剂。

1)非甾体类抗炎药(NSAID):非甾体类抗炎药是类风湿关节炎、强直性脊柱炎等炎性关节病的首选治疗药。2013年我国学者一项荟萃分析证实非甾体类抗炎药对非吸烟人群膀胱癌的发生有明显保护作用[相对危险度=0.57]。另一项病例对照研究中发现非甾体类抗炎药能降低黑素瘤的发生。

2)羟氯喹:该药为狼疮的基础用药,能降低狼疮疾病活动性,延长患者生存时间,同时对狼疮患者预防肿瘤发生有保护作用,因它能稳定溶酶体膜,是重要的细胞自体吞噬抑制剂,而自体吞噬增强是肿瘤细胞抵抗治疗的机制之一,因此,在临床上尝试羟氯喹单用或联合其他化疗药物治疗乳腺癌、肝癌、肺癌等。

3)新型抗肿瘤药:2012年,美国国立综合癌症网络指南将利妥昔单抗列为慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤等疾病的一线治疗药,该药可通过清除CD20(+)B淋巴细胞发挥体液免疫抑制作用。2013年,欧洲风湿病联盟对类风湿关节炎治疗的建议中推荐,利妥昔单抗为传统合成类和一线生物类改变病情抗风湿药达标治疗不成功的替代药,在合并淋巴瘤、结核杆菌感染或既往有脱髓鞘病史的患者中,可作为一线生物制剂,部分专家建议除合并淋巴瘤可治疗外,类风湿关节炎合并其他类型的肿瘤也可用利妥昔单抗,现有研究未发现其致肿瘤风险。

4)外科干预:对符合手术指征的风湿免疫病合并肿瘤的患者,应尽可能创造条件进行手术切除肿瘤病灶,特别是由肿瘤诱发或与肿瘤关系密切的风湿免疫病,如皮肌炎和(或)多发性肌炎等,肿瘤的切除减少了风湿免疫病的抗原来源,使后者得到一定程度的缓解。2008年, András等报道一项有21年临床数据的回顾性研究显示,外科治疗肿瘤1个月后,肌炎患者的肌酸激酶和乳酸脱氢酶均显著下降。

总之,治疗的决策取决于证据和患者的价值取向和意愿两个关键方面。风湿免疫病患者肿瘤风险高于一般人群,诊断初期即需开始肿瘤的筛查,在随访过程中始终警惕肿瘤的发生。对于肿瘤患者,如出现关节、皮肤、肌肉、肾、肺等系统损伤时,需考虑到合并风湿免疫病可能。两种疾病同时存在时,治疗措施的选择应更为谨慎

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