靶向药物常见不良反应

文章来源：中国医学论坛报今日肿瘤

靶向药物引起的常见皮肤病

靶向药引起的皮肤反应发生率在80%左右，其中又以皮疹的发生率最高。通常在治疗的第1~2周开始出现，3~5周达到高峰，治疗停止4周内逐渐消退，但由于患者以肿瘤的治疗为主，所以在不停止治疗的情况下，皮疹可能会出现反复和进展。

一、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂

针对表皮生长因子受体（EGFR）的药物最易产生皮肤不良反应，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体等，这是因为靶向药通过抑制突变的EGFR基因来达到控制肿瘤的目的，因此，皮肤中的EGFR也同样受到了抑制。

EGFR在角质形成细胞、毛囊和皮脂腺中高表达，被抑制后，表皮细胞生长、促进皮脂腺分泌油指、促进皮肤保存水分的功能就会受到影响，可影响表皮的完整性，导致毛囊和皮脂腺的无菌性炎症。最容易引起的临床表现是毛囊炎样皮疹（丘疹脓疱型）、甲沟炎和脱发等。

1. 毛囊炎样皮疹（丘疹脓疱型）

好发于皮脂腺丰富部位如头面部和胸背部，表现为毛囊为基础的无菌性丘疹及脓疱，一般无粉刺。

初始的脓疱是无菌的，但可继发感染。患者常伴明显瘙痒。

2. 甲沟炎

足踇趾为好发部位，表现为趾甲周皮肤局部红肿，常伴化脓性肉芽肿改变，可继发感染。皮疹疼痛明显，严重影响患者生活质量。

3. 皮肤干燥症及瘙痒症

常因角质形成细胞异常分化所致的皮肤屏障受损、经皮水分丢失引起，严重时可有指端干燥和皲裂。

4. 毛发异常

常表现为头皮和身体的毛发变脆、变细、变卷曲和脱发。

二、VEGFR/PDGFR抑制剂

血管内皮生长因子受体（VEGFR）/血小板生长因子受体（PDGFR）抑制剂是一组小分子激酶抑制剂，主要靶向抑制参与肿瘤生长和血管生成的一些酪氨酸受体和酪氨酸激酶，这类药物引起的皮肤反应最常见的是手足皮肤反应、多形红斑、其他如毛发改变（可逆性弥漫性脱发、毛发色素脱失等）；鳞状上皮增生性病变（角化棘皮瘤、鳞状细胞癌）；脂溢性皮炎样面部和头皮红斑等。

手足皮肤反应通常表现为红斑基础上局灶角化过度性胼胝样皮损，好发受压或摩擦部位，如指尖、手掌和足跟等，皮疹疼痛明显。病理上主要表现为角质形成细胞坏死和小血管炎症。

三、BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂

BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂作用于BCR/ABL融合蛋白而抑制信号转导，是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其皮肤不良事件包括斑丘疹、脱发、色素沉着障碍、毛周角化病和光敏反应等，偶尔也可见重度皮肤反应。斑丘疹是最常见的皮肤不良事件，皮疹发生率通常呈剂量依赖性。表现为非特异性局部或全身性红色斑丘疹性皮疹。

四、丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂/BRAF抑制剂

可用作BRAF突变的激酶抑制剂，皮肤不良反应最常见的是斑丘疹和脱发，还有光毒性反应、鳞状上皮增生性病变、掌跖角化病等。

PD-1/PD-L1抑制剂引起的常见皮肤病

PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，增强T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤来实现抗肿瘤作用。但其在增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强对自身正常组织的免疫反应，其中，免疫相关皮肤不良反应较为常见，约40％的患者可出现不同程度的皮肤不良反应，或原有的皮肤病加重。免疫治疗出现皮疹的机制可能是由于T细胞对自身抗原识别后导致免疫系统激活，Melan-A-CD8+T细胞浸润至真皮层导致。

大多数的免疫相关皮肤不良反应被定义为“非特异性皮疹”，也就是说其表现各种各样，且多为轻度，报道的有斑丘疹样皮疹、白癜风、苔藓样皮疹、银屑病、大疱性皮肤病、皮肤毛细血管增生症等。少见的也会有重症药疹如Steven-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等。

另外，由于PD-1/PD-L1抑制剂增强了自身免疫反应，所以如果患者本身患有与免疫有关的皮肤病如银屑病，则可能会加重。

处理

一、靶向治疗相关皮肤不良反应的预防及处理

靶向治疗引起的皮肤不良反应是肿瘤治疗过程中的一个伴随症状，总体来说并不会影响肿瘤治疗的进程和预后，还有研究证实，皮肤不良反应程度与更好的肿瘤治疗效果相关，但是，皮疹、瘙痒、甲沟炎等不良症状非常影响患者生活，严重时还会影响肿瘤治疗药物的选择。如何预防和处理呢？

1. 预防

对于最常见的不良反应皮疹，餐前1小时或者餐后2小时服用靶向药物可预防皮疹。

另外，由于靶向药物所导致的皮疹多属于光敏性皮疹，见光或者暴露于日光部分的皮疹会更严重。建议患者减少日晒时间，注意避光。其次，每天保持皮肤清洁及干燥部位皮肤湿润。勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂温和的润肤露或霜剂、维生素E软膏以预防皮肤干燥。

还可以从使用靶向药物第一天开始，遵医嘱使用预防皮疹药物，如米诺环素100 mg，分次口服，并持续观察皮疹发生情况。皮疹严重者可遵医嘱进行靶向药物剂量调整或者暂停用药（须由主管医生判定）。

2. 处理

对于靶向药物引起的皮疹，轻度皮疹基本上没有主观症状，对生活影响不大，也不会继发感染，不需特别处理，以观察为主；但是，对患者生活质量影响大的不良反应，需要积极配合医生处理。例如手足皮肤反应，好发手足部位，疼痛明显影响生活质量，可外用强效糖皮质激素治疗，如皮疹破溃则局部湿敷。毛囊炎样皮疹初发为无菌性毛囊炎，并可合并继发感染，皮疹轻可局部外用抗生素，皮疹泛发可口服四环素类抗生素如米诺环素治疗。

免疫治疗相关皮肤不良反应的处理

对于免疫治疗引起的这类皮肤不良反应怎么处理呢？

我们一起来看看《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》。

对于大片的皮疹应该怎么测量的？也是烧伤面积9分法。

头面颈各占3%，双手、双前臂、双上臂分别5、6、7，躯干前后各占13%，根据这个计算皮疹面积。

一般来说，对于斑丘疹或者瘙痒的患者，只要症状能恢复至≤1级时，都可以考虑再次使用免疫检查点抑制剂。但是如果出现大疱性皮炎、表皮坏死松解症和DRESS这种严重威胁生命的水疱性疾病，考虑永久停用免疫检查点抑制剂。这需要医生和患者及时发现，及时干预。

肿瘤靶向及免疫治疗相关皮肤病发生率较高，但正确认识疾病发生和变化特点，同时结合皮肤科专科医师的诊治以及多学科的合作可以有效帮助患者皮肤症状和体征的缓解，提高患者生活质量，并集中力量投入到治疗肿瘤中。患者不要因为皮肤不良反应就过于惊恐，临床研究发现，出现皮肤相关不良反应往往预示着免疫治疗有效，但需要注意的是，有些患者用药很拼，看到治疗效果不错，出现皮肤不良反应也不敢处理，生怕使用激素会影响免疫治疗效果，于是放任不良反应自由发展，可能就会出现不可挽回的后果，大家一定要做到早发现、早处理。