胰腺癌福音！免疫治疗成为胰腺癌治疗的突破热点

近些年，胰腺癌的患病率在逐年上升，因其恶性程度较高，因胰腺癌死亡的人也不在少数，胰腺癌已成为威胁人们生命健康的恶性肿瘤之一。胰腺癌的治疗主要以手术为主，术后辅以化疗，患者术后生存率不高。据统计，约80%的患者一经诊断即晚期不可切除，5年生存率不到6%。仅15%--20%的患者有手术机会，即使切除，5年生存率也只有15%--20%。生存率除了与肿瘤的恶性程度有关外，还有个原因就是胰腺癌细胞对传统放化疗不敏感，总体疗效仍有限。

近年来，研究肿瘤治疗的方案也越来越多，其中免疫治疗是继手术和化疗之后又一重要的抗肿瘤手段，而且在胰腺癌的治疗上有着显著的效果，越来越受到大家的关注。上海敦复医院是一家以肿瘤防治整体解决方案为重点,拥有完善医疗服务内容的综合性医院，医院与复旦大学附属肿瘤医院已建立全方位合作，并在2019年5月成立免疫治疗中心，在免疫治疗领域受到各方权威专家重视。



因胰腺癌离世的苹果创始人乔布斯

免疫治疗是通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤的一种治疗手段，也就是通过激发和增强肿瘤患者的免疫能力，达到杀灭肿瘤细胞进而控制肿瘤的发展。目前已出现多种免疫治疗策略，而目前胰腺癌的免疫治疗主要集中在以下 5 个方面:免疫检查点抑制剂、疫苗、过继T 细胞、单克隆抗体和细胞因子等。

免疫检查点抑制剂单抗

免疫检查点分子就是在人体免疫系统中起保护作用的活性分子，能防止人体的免疫细胞T细胞过度激活而损伤机体组织。而肿瘤细胞则是通过过度表达免疫检查点分子而避免被人体免疫系统清除，免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞免疫检查点活性，重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫活性而发挥抗肿瘤作用。目前对免疫检查点的研究主要集中在细胞毒性T淋巴细胞抗原4即CTLA-4及PD-1，PD-L1等分子的研究，这些分子可以在不同程度不同方面减弱免疫应答反应，导致抗肿瘤免疫反应的抑制。

目前，一些CTLA-4抗体已经在临床试验中得到了测试。易普利姆玛与CTLA-4结合，阻断T细胞的抑制作用，产生细胞毒性T淋巴细胞从而来增强抗癌的免疫反应。处于潜伏期胰腺癌小鼠模型试验表明，当CTLA-4被抑制时能够控制肿瘤的生长并使肿瘤缩小，该结果促使了抗CTLA-4受体ipilim-umab的临床研发。在2010年一项Ⅱ期临床试验中，27个晚期胰腺癌受试者接受一个疗程的ipilimumab治疗，有患者产生了延迟性肿瘤衰退反应。虽然这项试验虽然没达到理想的预期，但是也提示了ipilimumab或许结合其他治疗方法，能够对胰腺癌有效。前期临床数据表明，ipilimumab结合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子疫苗“GVAX”能够产生协同效应。也就是说，ipilimumab和GVAX联合治疗潜在的疗效能够使患者获得更长的生存期，因此该种联合治疗方法值得在胰腺癌中进行进一步研究。

另一种CTLA-4的抗体是曲美母单抗。目前在局部晚期和转移性胰腺癌中正在进行大量的曲美母单抗Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，期待这些研究的结果谱写胰腺癌治疗药物的新篇章。



PD-1是作为免疫检查点分子之一，其作用就是在外围组织中并在炎症感染反应和潜在的自身免疫的免疫反应中限制T细胞活动。在胰腺癌肿瘤微环境中以及在胰腺癌的外周血中，PD-1分子诱导 T 细胞凋亡，增强免疫原性，促进肿瘤生长。也就是说，阻断PD-1将导致免疫反应阻断，进而产生抗肿瘤免疫反应。在胰腺癌治疗中，人类抗PD-1药物pidilizum-ab、纳武单抗（nivolumab)和派姆单抗（pembrolizumab)正在进行临床试验。

PD-L1是一个在实体瘤上（例如胰腺癌）的浸润肿瘤-DC 和巨噬细胞上表达的分子，PD-L1分子在胰腺癌中的表达用于评估肿瘤的增殖，加速肿瘤细胞致癌性及耐药性，进而确定肿瘤是否为高侵袭性。阻断PD-L1能够显著增强免疫反应进展，并加强T细胞激活，所以阻断PD-1到PD-L1的信号通路，通过调节性T细胞表达将导致肿瘤和抗肿瘤免疫反应下调。因此，PD-L1是在肿瘤免疫治疗中增强瘤内免疫反应另一个有希望的免疫系统检查点目标分子。

肿瘤疫苗

大多数肿瘤疫苗也是如同预防传染病的疫苗一样是通过接种疫苗刺激宿主免疫系统产生体液、细胞免疫反应，胰腺癌的疫苗治疗也不例外。目前为止，已有大量疫苗应用于胰腺癌：靶向KRAS、MUC-1/CEA、WT1、热激蛋白、多肽疫苗，以及血管内皮生长因子2 等。其中取得较好结果的有全肿瘤疫苗、端粒酶多肽疫苗、GVAX瘤苗和WT1。

过继性T细胞治疗

关于过继细胞转移治疗，其实就是使用自体或同种异体的免疫细胞，大部分是T细胞来产生免疫反应。在黑色素瘤中，ACT已广泛应用于肿瘤浸润淋巴细胞，在体外扩增并选择具有肿瘤活性的细胞，然后输注到患者体内。在这一背景下，ACT能够诱导强烈的抗肿瘤反应。证据表明，过继性T细胞T细胞也可以控制胰腺癌的进展。一些研究 发现，在肿瘤周围的T细胞显示了具有特定的与胰腺癌相关的抗原 T 细胞受体如p53或端粒酶，这些细胞毒性T细胞维持肿瘤的反应活性，而且它们的出现与提高生存率关系密切。事实上，大多数免疫疗法在胰腺癌的临床前期实验中几乎都是依靠改进T细胞功能来提高疗效。



细胞因子

胰腺癌中肿瘤细胞表达免疫抑制性细胞因子，这些细胞因子调节肿瘤微环境，作用在肿瘤细胞上，帮助肿瘤逃逸。近期有数据表明，联合 IL－10，可以加强肿瘤靶向溶瘤细胞的牛痘病毒对抗胰腺癌细胞的免疫活性。

随着对胰腺癌微环境认识的不断深入、免疫治疗的飞速发展以及在胰腺癌小鼠中取得的诸多突破，免疫治疗仍是未来胰腺癌治疗的突破热点。个体化、多靶点的精准治疗联合免疫治疗是未来胰腺癌免疫治疗的主要方向，可以为胰腺癌治疗带来新的希望

上海敦复医院与复旦大学附属肿瘤医院已建立全方位合作，并在2019年5月成立免疫治疗中心，在免疫治疗领域受到各方权威专家重视。