自然通讯：高胆固醇是如何导致血管发炎的？

自然通讯：高胆固醇是如何导致血管发炎的？

研究明确了动脉粥样硬化背后的炎症来源

——新干预措施有可能在不损害宿主防御的情况下减弱血管炎症，从而对抗动脉粥样硬化性心血管疾病的重大风险，而降脂治疗无法解决这一风险

米国德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）和达拉斯儿童医学中心的科学家们已经在老鼠身上发现了高胆固醇是如何导致血管发炎的，这是动脉粥样硬化的必要前提——“动脉硬化”是导致大多数心脏病发作和中风的原因。这项新发现前日发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上，可能会带来新的干预措施，以预防心血管疾病(CVD)，这是全球死亡的主要原因。

该研究负责人和通讯作者是德克萨斯大学西南分校儿科教授、肺和血管生物学中心主任 Philip Shaul 医学博士。

研究论文的前四位作者分别是：Liming Yu, Lin Xu, Haiyan Chu, Jun Peng（于黎明、徐林、褚海燕、彭军。均为音译），论文的另一位通讯作者是 Linzhang Huang（黄林章，音译）

Linzhang Huang（黄林章，音译）

研究人员指出：

无论如何，降低胆固醇等循环脂质并没有根除心血管疾病。我们的发现显示了一种新的可能的方法来攻击导致这些疾病的主要过程。

根据米国心脏协会 (American Heart Association) 的数据，2020年 (有这一数据的最后一年)，全世界有 1900 多万人死于心脏病发作、卒中和心血管疾病的其他表现。由于胆固醇升高是动脉粥样硬化发生前的一个危险因素，他汀类药物已经在降低其发生率方面取得了相当大的进展。

他汀类药物是一种基于诺贝尔奖得主、犹他大学的研究人员 Michael Brown 和 Joseph Goldstein 的研究而开发的降低胆固醇的药物。

众所周知，炎症与高胆固醇共同驱动动脉粥样硬化，但炎症是如何开始的尚不清楚。为了更好地理解动脉粥样硬化中血管是如何发炎的，Shaul 博士和他的同事们把重点放在了被称为巨噬细胞的免疫细胞以及它们是如何作用于血管壁的。它们利用一种被称为 cyp27a1 的酶来代谢胆固醇，产生一种被称为 27HC 的产物。

之前的研究推测，27HC 的产生可能会防止动脉粥样硬化，帮助清除积聚在血管中的胆固醇。但是，当 UTSW 的研究人员使用基因技术使动脉粥样硬化小鼠模型的 cyp27a1 失活，阻止动物的巨噬细胞产生 27HC 时，他们的疾病得到了改善，而不是恶化。除了动脉粥样硬化斑块减少 55% 之外，这些动物与血管内壁细胞 (称为内皮细胞) 相互作用的免疫细胞也更少，内皮细胞中驱动炎症的基因的激活也更低。

然后，假设 27HC 可能是促进动脉粥样硬化的炎症的根本原因，研究人员给小鼠模型注射了额外的 27HC，发现它们的疾病变得更糟。然而，关闭内皮细胞中 27HC 的受体 ERα 可以阻止动脉粥样硬化的加速。

在小鼠中，cyp27a1 酶和 ERα 基因在不同的组合中被打开或关闭的其他实验表明，27HC 在巨噬细胞和内皮细胞之间的交流是动脉粥样硬化进展所必需的。研究小组还发现，抑制 cyp27a1 酶产生 27HC 的治疗可以防止动脉粥样硬化。

研究人员指出：

如果能够中断人体炎症细胞和血管内皮细胞之间的这种相互作用，就可以预防动脉粥样硬化及其有害后果，尤其是与他汀类药物联合使用时。

我们实验室的目标是通过确定这些疾病的根源，发现新的方法来预防潜在的毁灭性的常见疾病，如动脉粥样硬化和 2 型糖尿病。

图 1: 巨噬细胞来源的 27HC 通过增加血管炎症促进动脉粥样硬化。

图 6：Cyp27a1 抑制具有动脉粥样硬化保护作用。

Linzhang Huang（黄林章，音译）

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附：该研究相关背景信息

在高胆固醇血症诱导的动脉粥样硬化中，两个关键过程是循环低密度脂蛋白胆固醇 (LDL) 进入内皮下间隙，以及内皮激活促进单核细胞募集，单核细胞分化为巨噬细胞，吞噬 LDL 成为泡沫细胞。在之前 LDL 通过内皮细胞清道夫受体 B 类 1 型 (SR-B1) 转运到动脉壁的研究中，上述研究团队发现 LDL 进入动脉及其本身并不影响巨噬细胞在动脉内膜中的聚集。

因此，其他尚未明确的过程揭示了高胆固醇血症如何促进内皮活化和由此产生的血管炎症，这些炎症与血脂异常共同导致动脉粥样硬化。

上述研究旨在探讨巨噬细胞固醇 27-羟化酶 (cyp27a1) 对动脉粥样硬化的影响。cyp27a1 催化胆固醇转化为 27-羟基胆固醇 (27HC) 和胆烯酸。携带 cyp27a1 功能缺失突变的脑腱黄瘤病 (CTX) 患者尽管循环血脂水平在正常范围内，但发生动脉粥样硬化的风险较高。

之前在细胞培养方面的工作提示，巨噬细胞 cyp27a1 通过多种机制促进胆固醇反向转运，介导巨噬细胞的胆固醇清除，从而发挥动脉粥样硬化保护作用。其中包括 cyp27a1 衍生的 27HC 作为肝 X 受体 (LXR) 的配体发挥作用，LXR 可上调介导胆固醇外流的 ATP 结合盒转运子 A1 (ABCA1)。然而，在小鼠中，cyp27a1 的纯合和杂合整体缺失对动脉粥样硬化的严重程度产生了相反的影响。

为了阐明巨噬细胞 cyp27a1 是如何影响动脉粥样硬化的，在上述研究中，研究团队最初提出的假设是巨噬细胞 cyp27a1 具有动脉粥样硬化保护作用。

与最初的预期相反，他们在雄性小鼠中证明，从巨噬细胞中选择性缺失 cyp27a1 可导致动脉粥样硬化病变严重程度降低。他们发现，在高胆固醇血症背景下，大多数病变区巨噬细胞的聚集惊人地依赖于巨噬细胞 cyp27a1，并且这与内皮激活促进单核细胞募集有关。

对内皮细胞基因操作同时进行的正常和缺失的巨噬细胞 cyp27a1 表达的实验表明，巨噬细胞来源的 27HC 的促动脉粥样硬化作用需要氧化固醇与内皮雌激素受体 α (ERα) 结合。对内皮ERα 相互作用组的研究表明，与 17β-雌二醇 (E2) 不同，27HC 引起细胞质支架蛋白 septin 11 与 ERα 的分离。

研究团队进一步确定了随后导致 septin 11 依赖的 NF-κB 激活的动态蛋白-蛋白相互作用。与此同时，septin 11 激活的 NF-kB 参与了 27HC 促进的巨噬细胞-内皮细胞通讯。与这些机制完全一致的是，对巨噬细胞中的cyp27a1 进行药理学抑制可通过减少内皮激活和单核细胞募集来保护动脉粥样硬化。

总之，通过 27HC 在体内证明细胞间的通讯，这些发现确定了高胆固醇血症和促进动脉粥样硬化的血管炎症之间的主要因果联系。破坏这一联系的干预措施有可能在不损害宿主防御的情况下减弱血管炎症，从而对抗动脉粥样硬化性心血管疾病的重大风险，尽管接受了降脂治疗，但这一风险仍然存在。