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妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)(三)

2019年10月20日 9545人阅读 返回文章列表

十、先天性甲状腺功能减退症(CH)

问题67:新生儿CH的病因及如何筛查?

CH的患病率为1/3 000~1/4 000。CH的病因包括甲状腺发育不全(占75%)、甲状腺激素合成障碍(占10%)、中枢性甲减(占5%)、新生儿一过性甲减(占10%)[165]。国内自1981年开始进行新生儿CH的筛查,根据国家卫生健康委员会妇幼司全国妇幼卫生监测办公室中国新生儿遗传代谢病筛查信息报告,2017年全国筛查覆盖率已经超过97%,发病率约为1/2 050。


国际上通常采用的筛查指标是足跟血TSH(滤纸干血斑标本)。足月新生儿采血时间为生后48 h~4 d。如果在出生1~48 h采集标本,可能会受到新生儿出生后TSH脉冲式分泌的影响,产生假阳性结果。原国家卫生部新生儿疾病筛查技术规范(2010年版)规定:足月新生儿出生72 h~7 d内采取标本。早产儿可以延缓至生后7 d采取标本。TSH浓度的阳性切点值根据实验室和试剂盒而定,一般>10~20 mU/L为筛查阳性。


早产儿、低出生体重儿和极低出生体重儿、危重新生儿、多胞胎特别是同卵多胞胎建议在2周龄时重新采血复查[166]。见图1。


注:TSH:促甲状腺激素Thyroid stimulating hormone;T4:四碘甲状腺原氨酸Tetraiodothyronine;TBG:甲状腺素结合球蛋白Thyroxine binding globulin;FT4:游离甲状腺素Free thyroxine;CH:先天性甲状腺功能减退症Congenital hypothyroidism;TRBAb:促甲状腺激素受体抑制抗体Thyrotropin receptor blocking antibody;TH:甲状腺激素Thyroid hormone

图1 先天性甲减的筛查流程[169]


CH诊断确定后需进一步检查病因,如原发性甲减需要做甲状腺B超、甲状腺99锝(或者123碘扫描)、血清Tg和促甲状腺激素受体抑制抗体(TRBAb)测定;中枢性甲减需要做TSHβ基因分析、促甲状腺激素释放激素(TRH)受体基因分析、其他垂体激素测定、视神经和下丘脑-垂体的磁共振成像(MRI)检查等。


推荐10-1:新生儿CH筛查应当在生后72 h~7 d进行。足跟血(滤纸干血斑标本)TSH切点值是10~20 mU/L(推荐级别A)。


推荐10-2:筛查阳性者立即复查血清TSH、FT4/TT4。诊断标准由各地实验室根据本实验室的参考值确定。可以参考血清TSH>9 mU/L,FT4<0.6 ng/dl作为CH的诊断标准。尚需结合CH病因检查的结果(推荐级别A)。


问题69:新生儿CH的治疗?

新生儿CH一经确诊应尽快开始选用LT4治疗,在1~2周之内使患儿血清T4恢复到正常水平,2~4周血清TSH恢复到正常水平。文献报告CH开始治疗的年龄与患儿的智力发育显著相关,出生2个月之内开始治疗者IQ与普通儿童差异无统计学意义;3个月开始治疗者IQ可达89;3~6个月开始治疗者可达71;6个月以后开始治疗者可达54[167]。


CH治疗的目标是:(1)血清FT4:在参考范围的上1/2范围;(2)血清TT4:1~2岁10~16 μg/dl,>2岁在参考范围的上1/2范围;(3)血清TSH:<5.0 mU/L,最佳范围是0.5~2.0 mU/L。


LT4的起始剂量是10~15 μg/(kg·d),每天1次服用。各种病因的LT4推荐剂量为:甲状腺发育缺如15 μg/(kg·d),异位甲状腺12 μg/(kg·d),甲状腺激素合成障碍10 μg/(kg·d)。


定期监测血清TSH、FT4/TT4:治疗最初6个月每1~2月一次,6个月至3岁每3~4个月一次,3岁至生长发育停止每6~12个月一次。LT4不要与其他食物混合服用,大豆蛋白、浓缩铁剂和钙剂都会影响药物的吸收。服药前最好空腹30~60 min。


甲状腺位置正常且无阳性家族史的CH患儿,在6月龄时如LT4剂量小于3.2 μg/(kg·d),可能预示该患儿为暂时性甲减[168]。见表4。



推荐10-3:CH的治疗应当在生后2个月之内开始,越早预后越好。治疗目标是维持血清TSH<5 mU/L,FT4、TT4在参考范围上1/2水平(推荐级别A)。


十一、妊娠期和妊娠前甲状腺疾病筛查

问题70:哪种妊娠期甲状腺疾病筛查的方法有效?

Vaidya等[170]评估目标病例筛查(case-finding)策略和普遍筛查策略的效果,应用目标病例筛查方法,30%甲减妇女和69%甲亢妇女漏诊。我国的2项研究也得到了类似的结果[171,172]。目前研究认为,仅针对目标病例的筛查不能达到筛查目的。


对妊娠早期妇女进行筛查还要考虑成本效益[173]。


对妊娠早期妇女进行TSH及TPOAb筛查的成本效益分析认为,对于确诊SCH和TPOAb阳性的妇女,治疗可以降低流产及早产率,能够对产后有可能发展为产后甲状腺炎或甲减的妇女做出及早诊断。敏感性分析认为,即使筛查的获益仅限于临床甲减的发现和治疗,也具有很高的成本效益。


TSH是筛查甲状腺功能异常最敏感的指标,甲减包括了母体TSH升高伴或不伴FT4下降的2种情况,引起TSH升高的主要原因为自身免疫异常,单独TPOAb阳性或伴有TSH升高导致流产等不良妊娠结局的风险增加。一项包括3 315例妊娠4~8周甲状腺功能不全低风险妇女的前瞻性研究结果显示,TPOAb阳性对TSH升高程度具有累加效应,TPOAb阳性的妇女流产的风险显著增加[36]。TSH、TT4/FT4及TPOAb测定相对便宜且广泛应用。最有效的筛查策略可能需要包括TSH及其以外的多种指标,包括FT4和TPOAb。图2为孕前甲状腺疾病血清TSH筛查、诊断和管理流程,图3为妊娠期甲状腺疾病诊治流程图。

注:TSH:促甲状腺激素Thyroid stimulating hormone;TPOAb:甲状腺过氧化物酶抗体Thyroid peroxidase antibody;AITD:自身免疫甲状腺病Autoimmune thyroid disease;FT3:游离三碘甲状腺原氨酸Free triiodothyronine;FT4:游离甲状腺素Free thyroxine;LT4:左甲状腺素Levothyroxine;TRAb:促甲状腺激素受体抗体TSH receptor antibody;(-)指阴性;(+)指阳性

图2 孕前血清TSH筛查、诊断和管理流程图


注:TSH:促甲状腺激素Thyroid stimulating hormone;FT4:游离甲状腺素Free thyroxine;TRAb:促甲状腺激素受体抗体TSH receptor antibody;TPOAb:甲状腺过氧化物酶抗体Thyroid peroxidase antibody; LT4:左甲状腺素Levothyroxine;TRAb:促甲状腺激素受体抗体TSH receptor antibody;甲亢:甲状腺功能亢进症;甲减:甲状腺功能减退症;甲功:甲状腺功能

图3 妊娠期甲状腺疾病诊治流程图


问题71:哪些是妊娠期甲状腺疾病的高危人群?

所有备孕或行第一次产前检查的妊娠妇女,都应进行临床评估,如果有下列危险因素,即为甲状腺疾病的高危人群[2,6]:(1)甲亢、甲减疾病史或目前有甲状腺功能异常的症状或体征;(2)甲状腺手术史和/或131I治疗史或头颈部放射治疗史;(3)自身免疫性甲状腺疾病或甲状腺疾病家族史;(4)甲状腺肿;(5)甲状腺自身抗体阳性;(6)1型糖尿病或其他自身免疫病:包括白癜风、肾上腺功能减退症、甲状旁腺功能减退症、萎缩性胃炎、恶性贫血、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征等;(7)流产史、早产史、不孕史;(8)多胎妊娠史(≥2);(9)肥胖症(体重指数>40 kg/m2);(10)年龄>30岁;(11)服用胺碘酮或锂制剂或近期碘造影剂暴露;(12)中重度碘缺乏地区居住史。


推荐11-1:在高危妊娠人群中筛查,有30%~80%的甲亢、亚临床甲亢或者甲减、SCH漏诊(推荐级别A)。


推荐11-2:成本效益分析显示,筛查整个妊娠人群优于不筛查(推荐级别B)。


问题72:本指南对妊娠期甲状腺疾病筛查的态度如何?

妊娠前或妊娠期是否对甲状腺疾病进行普遍筛查仍存在争议。如果推荐普遍筛查,甲状腺疾病必须具备常见、与不良妊娠结局相关、可被有效治疗、治疗方法可行的特点,而且筛查必须有成本效益。本指南支持在妊娠前和妊娠早期筛查甲状腺指标,其理由如下:(1)甲状腺疾病是我国孕龄妇女的常见病之一;(2)我国妊娠前半期妇女筛查临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性的患病率分别为0.6%、5.27%和8.6%;(3)近年来国内外妊娠甲状腺疾病领域的多项研究显示:妊娠妇女临床甲减、SCH和TPOAb阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在不同程度的负面影响;(4)治疗手段(LT4)经济、有效、安全。


推荐11-3:根据我国国情,本指南支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。筛查指标选择血清TSH、FT4、TPOAb。筛查时机选择在妊娠8周以前。最好是在妊娠前筛查(推荐级别B)。


十二、不孕与辅助生殖和甲状腺疾病

问题73:临床甲减与女性不孕相关吗?

甲减可导致月经紊乱。一项调查研究结果显示,在171例甲减妇女中,23.4%有月经失调,远高于甲状腺功能正常人群(8.4%)[174]。一项基于149例不孕妇女的横断面研究显示,4.6%的患者血清TSH水平>4.5 mU/L[175]。目前研究数据尚不完善,多数数据支持甲减会增加不孕的风险。甲减的治疗药物安全,因此,对不孕妇女进行甲状腺功能筛查和治疗,将其甲状腺功能调整至正常水平是合理的。


问题74:SCH与女性不孕相关吗?

由于各研究采用了不同的TSH参考范围,研究结果并不一致。横断面研究和前瞻性研究均未发现SCH与不孕相关。在一项基于704例不孕妇女的横断面研究中,2.3%(16/704)的患者TSH水平升高[176]。Poppe等[177]的一项前瞻性研究也未发现不孕妇女SCH患病率升高,但血清TSH的中位水平轻度高于正常妇女(1.3 mU/L与1.1 mU/L)。一项回顾性研究结果显示,不孕妇女中SCH患病率高于正常人群(可受孕妇女)(13.9%与3.9%, P<0.01)[178]。在排卵功能异常和不明原因不孕妇女中,TSH水平异常的患病率高(6.3%与4.8%),输卵管性不孕妇女和男性因素所致的不孕妇女中TSH水平异常的患病率低(2.6%与1.5%)[179]。


推荐12-1:所有治疗不孕的妇女应监测血清TSH水平(推荐级别B)。


推荐12-2:对于甲状腺自身抗体阴性的SCH不孕妇女(未接受辅助生殖),LT4治疗提高受孕率的证据不足。但应用LT4能够防止妊娠后SCH向临床甲减的发展,而且低剂量LT4治疗风险较低,推荐对患有SCH的不孕症的备孕妇女给予LT4治疗,起始剂量25~50 μg/d(推荐级别C)。


问题75:对SCH妇女进行治疗能改善辅助生殖的不良结局吗?

一项临床RCT研究选择了接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的SCH妇女,其中试验组为35例妇女,LT4治疗(50~100 μg/d),TSH控制目标<2.5 mU/L;对照组35例服用安慰剂。结果显示,试验组较安慰剂组有较高的临床妊娠率、较低的流产率和较高的活产率[180]。


SCH可能是以剂量依赖的方式影响辅助生殖,受孕失败风险随TSH浓度上升而增高。因此,接受辅助生殖的SCH(TSH>2.5 mU/L)妇女应进行治疗。


推荐12-3:对接受辅助生殖的SCH妇女推荐应用LT4治疗。TSH治疗目标应控制在2.5 mU /L以下(推荐级别B)。


问题76:卵巢过度刺激会改变甲状腺功能吗?

目前辅助生殖有多种方案,IVF-ET或卵胞浆内单精子显微注射(ICSI),无论哪种方案都始于诱导控制性超排卵。促排卵类激素的应用可能会改变甲状腺激素水平,推测其机制可能是高雌激素水平引起TBG升高,从而降低了游离甲状腺激素的浓度,进而引起血清TSH的升高。此外,外源注射hCG能直接刺激甲状腺TSH受体,也可能引起甲状腺激素升高和TSH降低。一项系统综述发现卵巢刺激对血清甲状腺激素水平的影响结果不一[181]。


经LT4治疗的甲减妇女在取卵时,卵巢刺激会诱发甲减。应用hCG(诱发排卵)后1周,卵巢刺激引起血清TSH升高。一项前瞻性队列研究发现,72例经治疗的甲减妇女在卵巢刺激前血清TSH<2.5 tsh="">2.5 mU/L[182]。一项回顾性队列研究表明,经过治疗的甲减妇女接受IVF-ET,84%的病例需要增加LT4剂量,大多在受孕后5~7周增加剂量[183]。然而也有研究报道,与自然受孕的甲减妇女相比,促排卵受孕的甲减妇女不需要加大LT4的治疗剂量[184]。


推荐12-4:因为在控制性卵巢刺激期间得到的甲状腺功能结果不能真实反映甲状腺功能状态,建议在可能的情况下,应在进行控制性超排卵前、后1~2周检测甲状腺功能(推荐级别B)。


推荐12-5:对进行控制性超排卵成功受孕的妇女,推荐对TSH升高者进行治疗。对进行控制性超排卵后未受孕妇女,如果TSH轻度升高,应该每2~4周监测TSH,这部分妇女的甲状腺功能可能恢复至正常水平(推荐级别B)。


问题77:甲状腺自身抗体对不孕和人工辅助生殖有何影响?

一项研究报告甲状腺自身抗体阳性妇女接受辅助生殖,其流产的风险显著增加[185];但有一些研究没有得出相关性[186]。纳入了4项研究的meta分析结果显示,甲状腺自身抗体阳性时流产风险增高(RR=1.99,95%CI:1.42~2.79)[187]。


有限证据表明,自身因素导致不孕的妇女即使甲状腺功能正常,与同年龄可受孕妇女相比,更有可能TPOAb阳性[177]。此外,多囊卵巢综合征妇女的血清甲状腺自身抗体水平高于同年龄对照人群[(216±428)与(131±364)IU/ml,P=0.04][188]。在接受IVF-ET的甲状腺自身抗体阳性不孕妇女卵巢的卵泡颗粒中,可以检测到甲状腺自身抗体,并与血清抗体滴度相关[189]。在患多囊卵巢综合征的不孕妇女中,甲状腺自身抗体阳性会降低克罗米芬的疗效,影响卵泡的发育[190]。


问题78:甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性的妇女给予LT4治疗能改善辅助生殖结局吗?

基于小样本的随机临床试验和回顾性队列研究[191,192]发现,在进行IVF-ET的妇女中,甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性者给予LT4治疗,并不能改善辅助生殖结局。甲状腺功能正常的甲状腺自身免疫异常妇女接受LT4治疗后的妊娠结局研究(POSTAL)是一项我国学者完成的RCT研究,该研究从3万余例不孕妇女中筛选出TPOAb阳性但甲状腺功能正常的妇女,随机分为LT4干预组和对照组,各300例。结果显示,干预组和对照组在流产率(10.3%与10.6%)、临床妊娠率(35.7%与37.7%)和活产率(31.7%与32.3%)等临床结局方面差异均未见统计学意义。该研究结果提示,对于甲状腺自身抗体阳性但甲状腺功能正常的不孕妇女,在进行IVF-ET过程中不需要预防性应用LT4。以TSH 2.5 mU/L和4.0 mU/L分层、以及任何TPOAb滴度亚组分析,均未发现任何亚组不孕妇女可从LT4干预中获益[193]。值得注意的是,由于该研究排除了反复流产史的患者,故对于流产高风险不孕女性的妊娠结局仍需进一步研究。


推荐12-6:对于甲状腺功能正常、TPOAb阳性进行辅助生殖的不孕妇女,应用LT4改善辅助生殖结局的证据不足。但是,对既往有流产或复发性流产史进行辅助生殖的不孕妇女,应权衡利弊,选择LT4治疗。LT4起始剂量为25~50 μg/d(推荐级别C)。


本指南全部推荐条款见表5。



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