应重视强直性脊柱炎的髋关节病变

选自《中华风湿病杂志》，2008年5月第12卷第5期  专论 作者马丽 杨岫岩

强直性脊柱炎（anlylosing spondylitis，AS）是脊柱关节病的原型，现有的流行病学资料显示，我国AS的患病率为0.26%，髋关节受累是AS致残最为关键的病变[1]。因此在AS的随访诊治中，呼吁不论是医生还是患者一定要重视髋关节的病变。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

1．髋关节病变是预后不良的因素

AS是一组慢性、进行性、致残性的疾病，25%的AS患者累及髋关节[1]。临床研究显示，年龄、性别和髋关节受累是AS预后不良的重要因素[2]。然而，Brophy等的研究进一步证实了真正影响AS预后的因素是髋关节的损害[3]。他们运用分层分析的统计学方法，校正各因素之间的相互混杂。结果发现，髋关节的损害是影响AS预后的因素，而不是发病年龄。因为在没有髋关节损害的AS，少年起病者与成人起病者的严重程度并无显著的差别。但是少年起病的AS，髋关节受累率显著高于成年起病者，这是少年起病型AS预后较差的原因。

2．强直性脊柱炎髋关节病变的特征

髋关节病变常为隐匿起病，早期症状不典型，可为单侧或双侧髋关节间断疼痛，不引起人们的关注，但腱端炎和滑膜炎正在不断的发展。当出现明显的髋关节疼痛甚至活动受限时，髋关节软骨已有破坏、关节间隙已狭窄。

AS的病理改变包括肌腱骨附着点炎（腱端炎）和滑膜炎。在AS的中轴关节，导致关节损害和强直的病理改变主要是腱端炎。虽然AS也常常累及外周滑膜关节（如膝关节、踝关节等），但却很少出现类风湿关节炎样的骨侵蚀，这一现象目前尚未有确切的科学解释。有学者认为，在RA的病理改变中，破骨细胞起了重要的作用，因破骨大于成骨，故出现明显的骨吸收；在AS，则成骨大于破骨，所以更易形成骨赘[4]。

髋关节病变与真正的外周关节还不完全一样，有些学者认为髋关节既不属于中轴关节，也不是外周关节，而被称为根关节。根关节还包括胸锁关节、肩锁、肩等。

实际上，髋关节既是滑膜关节，也有肌腱骨附着点（园韧带等）。因此，AS的髋关节损害，可能包含着2个类型的病理改变，即滑膜炎和腱端炎。

3．髋关节病变是致残的关键

除了疼痛症状困扰AS患者的日常生活之外，AS最主要的损害是脊柱的强直。然而在多数情况下，单纯脊柱的强直主要是影响患者的体型，以及导致活动的不便利，很少丧失生活自理能力。但是，严重髋关节损害的后期，往往导致患者的严重致残。不但行走困难，下蹲和坐位更困难，可使患者部分或完全丧失生活自理能力。因此，在AS的诊治中，需要注意了解患者是否有髋关节疼痛，以及出现髋关节疼痛频度、严重程度和持续的时间，以判断髋关节损害的程度。

由于国内风湿病学科还不够普及，许多AS得不到合理的治疗。临床上见到不少AS患者由于长期不合理使用激素控制症状，导致股骨头坏死，也是表现为髋关节的问题，在AS髋关节损害的基础上雪上加霜。AS的髋关节病变与股骨头坏死在影像学上有明显的区别，在临床症状方面也不难鉴别。AS的髋关节病变夜间疼痛明显、髋关节的活动度下降。而股骨头坏死没有夜间疼痛，只是负重的活动时疼痛明显，关节的被动活动度一般没有障碍。

4．对髋关节病变需要加强治疗力度

综上所述，髋关节损害对AS的预后和致残均有着重要的影响。对于出现髋关节病变的AS，在治疗上需要更加积极，并且要寻求缓解或控制病情进展的治疗模式。笔者有限的经验认为，早期有效地控制炎症反应十分重要，对于足量非甾体抗炎药，同时加用病情缓解抗风湿药，疗效仍不理想的患者，应尽早推荐使用抗TNF生物制剂。

需要强调早期治疗AS的髋关节病变，其原因在于，早期病变轻，相对容易控制，而病变发展为慢性滑膜炎后，常常对药物敏感度降低，成为顽固性病变。再说，软骨一旦破坏，往往难以修复。所以，只有早期有效地控制滑膜炎症，才能防止和减缓软骨和骨的破坏。

对AS的髋关节病变，只强调早期治疗是不够的，更要强调有效治疗，即应用疗效确切的药物。笔者的经验认为，抗TNF生物制剂应是脊柱关节病髋关节病变的有效药物。另外，RA的早期治疗已明确地指出要早期加用病情缓解抗风湿药（DMARDs），AS髋关节病变治疗上是否也可以借见RA的治疗模式呢？

然而，在AS治疗的问题上，病情缓解抗风湿药的疗效一直存在争议。一种观点认为，DMARDs不能阻止AS病变的进展，对AS的治疗强调以抗炎镇痛为主，少用或不用DMARDs类药物；另一种观点认为，DMARDs不能阻止AS脊柱病变的进展，而对于AS患者周围关节的滑膜炎和关节外损害（炎症性眼病）有效。2005年，国际AS评价工作组(ASAS)和欧洲抗风湿联盟(EULAR)组织了来自14个国家的22位专家，根据各人的经验，并通过文献检索对有关问题进行分析和总结，最后提出AS治疗的10条建议，其中第8条建议是关于DMARDs。认为没有证据表明DMARDs，包括柳氮磺胺吡啶(SASP)和甲氨蝶呤(MTX)对中轴关节受累的AS有效。外周关节炎可考虑SASP治疗，没有提出对髋关节的治疗意见[4]。赵福涛等报道应用MTX治疗强直性脊柱炎髋关节病变，以SASP做对照组，随诊3年，结果髋关节的功能评分和髋关节病变CT分期治疗组都比对照组明显改善[5]。

笔者有限的经验认为，甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶等对周围关节滑膜炎的疗效是肯定的。而在减轻中轴关节的症状方面，则只有少数患者有效。以甲氨蝶呤为主的DMARDs联合用药，对于AS髋关节的疼痛和滑膜炎症疗效也是肯定的。

生物制剂肿瘤坏死因子-a（TNF-a）拮抗剂已经在国际范围内被广大的风湿科医生所接受。目前国内已经上市的TNF-a拮抗剂包括益赛普（etanercept）和英夫利昔（infliximab），前者是TNF-a受体－抗体融合蛋白，后者是TNF-a单克隆抗体。欧洲一项涉及89名风湿病专科医生和2141例AS的流行病学随访研究显示，约40%的AS被建议使用TNF-a拮抗剂的治疗，用药的依据是疾病的活动度和严重程度[6]。一项包含10个国家风湿科医生参与的调查显示，约半数的AS患者被认为应该使用TNF-a拮抗剂治疗，其中加拿大的医生认为37.2%的AS病人需要使用TNF-a拮抗剂，而澳大利亚的医生则主张78.3% 的AS病人使用TNF-a拮抗剂[7]。英国的一组随访研究显示，etanercept和infliximab治疗AS均具有快速和持续的疗效，并且超过半数的治疗者可以停止激素的治疗[8]。德国一项infliximab治疗AS的4年随访研究初步显示，这种TNF-a拮抗剂治疗可以延缓和改变骨质的损害[9]。

虽然TNF-a拮抗剂对AS治疗的临床前景尚有待更长时间的随访研究才能确定，但甲氨蝶呤与TNF-a拮抗剂联合治疗，可以在较短时间内缓解AS的炎症，尤其是髋关节的滑膜炎和腱端炎，对于阻止髋关节的进一步损害，确有使用价值。

强直性脊柱关节炎的髋关节病变发生率高、致残性强，应该得到进一步的重视。只有大家都认识到了该病变的严重性，积极采取有效的治疗措施，才能降低AS的致残率。

参考文献：

1. Brophy S, Mackay K, Al-Saidi A, et al. The natural history of ankylosing spondylitis as defined by radiological progression. J Rheumatol,2002,29: 1236-1243

2. Robertson LP, Davis MJ. A longitudinal study of disease activity and functional status in a hospital cohort of patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology(Oxford),2004,43:1565-1568

3.  Brophy S, Calin A. Ankylosing spondylitis: interaction between genes, joints, age at onset, and disease expression. J Rheumatol,2001,28:2283-2288

4.  Georg Schett. Joint remodeling in inflammatory disease. Ann Rheum Dis,2007,66:42-44

5. Zochling J,VanHD,BurgosVR,etal.ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis .Ann Rheum Dis, 2006,65:442-452

6. 赵福涛，管剑龙，韩星海. 甲氨蝶呤治疗强直性脊柱炎髋关节病变的临床研究.中华风湿病学杂志，2007，11：213－216

7. Vander Cruyssen B, Ribbens C, Boonen A, et al. The epidemiology of ankylosing spondylitis and the commencement of anti-TNF therapy in daily rheumatology practice. Ann Rheum Dis,2007,66:1072-1077

8. Pham T, Landewé R, van der Linden S, et al. An international study on starting tumour necrosis factor-blocking agents in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2006,65:1620-1625.

9.  Gadsby K, Deighton C. Characteristics and treatment responses of patients satisfying the BSR guidelines for anti-TNF in ankylosing spondylitis. Rheumatology(Oxford),2007,46:439-441

10. Baraliakos X, Listing J, Brandt J, et al. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 4 yrs of treatment with the anti-TNF-alpha antibody infliximab. Rheumatology(Oxford),2007, 46:1450-1453