肺部大细胞神经内分泌癌的治疗方案

简介

肺大细胞神经内分泌癌 (LCNEC) 是一种罕见的肺部肿瘤，占所有原发性肺癌的 1-3%。LCNEC患者主要是男性、高龄患者和重度吸烟者。作为非小细胞肺癌（NSCLC）的一种亚型，LCNEC却和小细胞肺癌(SCLC)有着许多共同点，如神经内分泌特征，且预后极差。LCNEC的临床治疗也因为缺乏足够的临床试验和足够数量的队列研究落后于其他NSCLC，那么LCNEC的现行治疗方法有哪些选择呢？

一、手术是首选治疗方法

由于组织样本小且与其他神经内分泌肿瘤相似，LCNEC 的组织学诊断仍然很困难。同时，LCNEC的影像学特征性表现在现有的研究中未见报道，诸多因素导致LCNEC的术前诊断十分困难，绝大多数的LCNEC患者是在术后病理的帮助下确诊的。临床上，转移性 LCNECs 的预后较差，仅手术后复发率高，5 年总生存率约为 35%，即使对于与其他 NSCLC 亚型相比明显更短的早期疾病患者也是如此。正因如此，手术治疗作为一线治疗方法已经被广泛讨论，且早期手术的价值也被充分肯定。

1、 相关研究报道，手术始终是LCENC患者的积极预后因素，且接受肺叶切除术患者预后显著好于亚肺叶水平切除术和全肺切除术，由于全肺切除往往预示着不良的切除条件和进展的肿瘤状态，叶切与亚肺叶切出的差异给出了手术范围可能对LCNEC的潜在影响。

2、 淋巴结受累是LCNEC的不良预后因素，晚期和淋巴结受累患者预后显著差，而淋巴结清扫范围和数量在接受手术的LCNEC患者中被证实具有积极意义，由此合适范围的手术切除+淋巴结清扫成为LCNEC目前最可靠的一线治疗方法。

二、 二线疗法的争议

进入免疫和靶向治疗时代，癌症的综合治疗方法发生了天翻地覆的变化，在NSCLC的其他亚型肿瘤患者中，已经开展了大规模多中心的临床试验，对免疫和靶向治疗的特点和适用人群进行了探究。由于LCNEC患者缺乏可靠的诊断方法和罹患群体小，此类研究难以展开，但从不断涌现的回顾性分析报告中可初见曙光。辅助放射治疗与化学治疗的作用已有许多讨论，放疗 (RT) 在 LCNEC 中的作用仍不清楚，在许多根治性手术治疗后的患者中，放疗始终无法显著改善LCNEC患者的预后，尽管有报道提及RT在无法手术患者中的作用，但显然LCNEC没有与SCLC相似的放疗敏感性，对比可切除的患者也杯水车薪。而关于化疗的临床前瞻性研究十分少见，且并未观察到接受辅助化学治疗患者明显的生存优势，这更提示我们应该将目光投向更大的包含手术、放射、化学和免疫靶向疗法在内的多模式治疗。

三、LCNEC的治疗探索

目前，广泛用于病理实践的传统神经内分泌肿瘤的免疫组织化学 (IHC) 标记物包括突触素、嗜铬粒蛋白 A 和 CD56。由于特异性低，相关研究大多不推荐使用神经元特异性烯醇化酶 (NSE)。虽然几乎所有类癌都对突触素和嗜铬粒蛋白 A 呈阳性，但它们在LCNEC中的表达差异很大。随着二代测序技术的发展，对LCNEC组织学特点的逐渐了解，可靠的诊断标志物和方法或许能在不久的将来面世。随着肺癌筛查普及，液体活检和穿刺方法的合理配合，更早的LCNEC诊断成为可能，届时LCNEC的治疗将更加完善。

参考文献

[1] Rekhtman N. Lung neuroendocrine neoplasms: recent progress and persistent challenges. Mod Pathol. 2022 Jan;35(Suppl 1):36-50. doi: 10.1038/s41379-021-00943-2. Epub 2021 Oct 18. PMID: 34663914; PMCID: PMC8695375.

[2] Atieh T, Huang CH. Treatment of Advanced-Stage Large Cell Neuroendocrine Cancer (LCNEC) of the Lung: A Tale of Two Diseases. Front Oncol. 2021 Jun 11;11:667468. doi: 10.3389/fonc.2021.667468. PMID: 34178652; PMCID: PMC8226095.

[3] Hermans BCM, Sanduleanu S, Derks JL, Woodruff H, Hillen LM, Casale R, Hoesein FM, de Jong E, Berge DMHJT, Speel EJM, Lambin P, Gietema HA, Dingemans AC. Exploring imaging features of molecular subtypes of large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC). Lung Cancer. 2020 Oct;148:94-99. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.08.006. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32858338.

[4] Ogawa H, Sakai Y, Nishio W, Fujibayashi Y, Nishikubo M, Nishioka Y, Tane S, Kitamura Y, Sudo T, Sakuma T, Yoshimura M. DLL3 expression is a predictive marker of sensitivity to adjuvant chemotherapy for pulmonary LCNEC. Thorac Cancer. 2020 Sep;11(9):2561-2569. doi: 10.1111/1759-7714.13574. Epub 2020 Jul 21. PMID: 32691982; PMCID: PMC7471044.