胆囊癌手术化疗放疗等治疗策略

胆囊癌的治疗进展复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

是胆道系统常见的恶性肿瘤之一。占所有癌总数的1%左右。发病有明显的地区、年龄、性别差异。在印度胆囊癌的发病率占2.9%，美国占4%。女性较男性多2～4倍。多见于50～70岁, 50岁以上者占90%。文献报道胆囊癌误诊率高达 79.5 % 。临床上如有下列因素应高度怀疑: 1. 50岁以上的女性胆囊结石患者 ; 2 .胆结石病程 > 5年或直径 >50px;  3 .B超提示胆囊壁有局限性增厚或萎缩; 4 .胆囊颈部嵌顿结石 ; 7 .瓷器样胆囊 ; 8. 合并有胆囊息肉样病变或异常胰胆管连接 ;9 .继往曾行胆囊造瘘术 。

疑似胆囊癌的患者术中应常规行快速冷冻病理检查以协助诊断。

一   胆囊癌症状

1.  右上腹疼痛 （84%）

2.  消化道症状 绝大多数(90%)

3.  黄疸 （36.5%）

4.  发热 （25.9%）

5.  右上腹肿块 (54.5%)

二  胆囊癌体征

1.黄疸   多为阻塞性，一旦黄疸出现，病变多已到了晚期

2.右上腹包块

3.转移引起的体征   部分病例锁骨上淋巴结转移

三  实验室检查

CA19 - 9 和 CEA 在胆囊癌病例中有一定的阳性率，升高程度与病期相关 。

四  器械检查

1.超声检查

早期发现胆囊癌的首选方法

2.CT

敏感性为50%。胆囊癌分三型1.胆囊壁增厚型2.结节型3.肿块型。

3.MRI

特别适用于胆囊癌对肝十二指肠韧带和门静脉的侵犯以及淋巴结转移的判断 。

4.PTC

应用 PTC在胆囊癌引起的肝外胆管梗阻时操作容易 ,诊断价值高 。对早期诊断的价值在于获取胆汁化验。

五  治疗

Nevin分期

Ⅰ期：癌组织仅限于粘膜内，即原位癌。

Ⅱ期：侵及肌层。

Ⅲ期：癌组织侵及胆囊壁全层。

Ⅳ期：侵及胆囊壁全层合并周围淋巴结转移。

Ⅴ期：直接侵及肝脏或转移至其他脏器或远处转移。

1.  外科手术

(1)单纯胆囊切除术 ：适用早期胆囊患者，即指 Nevin Ⅰ、 Ⅱ 期或 TNM 分期 0、 Ⅰ 期 。但临床上早期胆囊癌患者很难在术前诊断 ,绝大多数是在术中冰冻或术后病理确诊

是否需要再次行根治手术呢？

术前确诊为胆囊癌者应该做根治性手术

因良性病变行胆囊切除术后病理检查意外发现胆囊癌者 ,如为 Nevin Ⅰ期不必再次手术 ,如为Nevin Ⅱ 期应当再次手术清扫区域淋巴结并楔形切除部分肝脏。

(2)胆囊癌的根治手术：适用于pT2期患者，指完整的全胆囊切除 ,适当的切除胆囊床肝组织 ,以及整块切除肝十二指肠韧带胆囊旁淋巴结 、肝动脉旁十二指肠后淋巴结。

对于楔形切除肝脏的深度仍有争议 ,一些作者提出应距肿瘤50px。

大多数可切除的胆囊癌应清扫肝十二指肠韧带的淋巴结，必要时还应清扫胰十二指肠上、胰头后淋巴结。

（3）胆囊癌扩大根治性术  适用于T3和T4期患者，即切除胆囊术外 ,主要包括 肝切除 、胰头十二指肠切除、腹主动脉旁淋巴结清扫术 、门静脉和肝动脉切除加重建术 。

胆囊癌极早可发生淋巴结转移，此术式主要的困难不在于肿瘤局部侵犯器官的切除难度 ,而在于受累淋巴结的彻底性清扫 ,若有远处淋巴结转移 ,并不能称为根治术。

但扩大根治术后仅一少部分病人能长期生存 ,而且扩大根治术的并发症和死亡率是高的，应谨慎选择。

(4)晚期胆囊癌的姑息性手术：晚期胆囊癌较突出的问题是由于癌肿侵犯胆道系统所导致的阻塞性黄胆。手术应尽量考虑作内引流。内引流方法有胆管空肠吻合术等。

对于全身情况极差的病例，也可行置管外引流术。

也可经股动脉穿刺插管肝动脉化疗栓塞、 经皮B 超引导下无水酒精注射等。

2.  放化疗

胆囊癌对放疗有一定敏感性，手术加放疗可延长生命，改善生活质量。

1.术中内照射  　　对于Nevein分期Ⅴ期，姑息手术中行术中内照射治疗，BOSSee报道放射治疗后能解除疼痛减轻黄疸。

2.术后行体外照射 
适用于胆囊癌根治术后或姑息切除术后，以及手术不能切除者。

如黄疸加深，或持续性疼痛，或B超检查病变较前发展，即认为放射治疗无效。

介入化学治疗——肝动脉栓塞灌注化疗(HAE)主要以表阿霉素、5-FU肝动脉内灌注

全身性化疗——以氟尿嘧啶类药物为主，同时用表阿霉素、丝裂霉素等联合方案；

腹腔内灌注化疗——药物主要为顺铂

3.  中医治疗。

胆囊癌经验效方采用云贵巴蜀的名贵野生植物，它具有对癌细胞独特的杀灭作用。已对胆囊癌的治疗取得了突破性的进展。

4.免疫治疗

免疫治疗在胆囊癌的治疗中尚属探索阶段，

一般免疫药物为干扰素、LAK细胞、溶链菌素、免疫核糖核酸。

流行病学和高危因素       胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤，在美国今年大约有5000例的新增病例。胆囊癌诊断时年龄一般在70-75岁之间，女性多于男性，两者比为3:157- 60。世界范围内，最多见于以色列、墨西哥、智利、日本和美国土族妇女，尤其是新墨西哥州。胆结石是胆囊癌最重要的高危诱发因素，尤其是伴发胆囊炎的患者。其它高危因素包括胆囊钙化（瓷化胆囊），胆囊息肉，伤寒携带者以及致癌物接触（如氮芥, 亚硝胺）。

诊断及初步病理检查 

      遗憾的是，胆囊癌多数确诊病例均为肿瘤晚期，无法进行手术。其临床表现通常并无特异性，如腹痛、体重下降、食欲下降、恶心、急性胆囊炎、黄疸。近20%可切除患者均是在偶然情况下确诊。目前尚无特异实验室检查或标记物用于辅助诊断。对于B超发现可疑团块患者应行进一步检查，包括CT或MRI、肝功能、胸片以及腹腔镜检查疾病分期。如无远处转移，腹腔镜也可做为手术治疗的手段。B超检查如发现息肉样变，则在胆囊癌根治前考虑胆囊切除。对于伴有黄疸的患者，应进一步行辅助检查，如ERCP（内窥镜逆行胰胆管造影术），PTC（经皮肝胆管造影术）或MRP（核磁共振胆管造影术）。

病理学及疾病分期 

      大多数胆囊癌主要为腺癌。组织学类型分为包括乳头状，结节状和管状。高分化癌及粘膜癌（随访偶然发现）预后最好。除此之外，乳头瘤浸润较为少见（预后较好）。 AJCC制定了胆管癌的疾病分期标准（详见表二）。尽管其它标准也有使用，但目前仅单个分期标准无法涵盖所有胆囊癌的相关内容，包括病理学。

治疗措施 

手术评估。
     与其它胆系肿瘤相同，手术是唯一能根治胆囊癌的方法。下述两类患者1）手术中偶然发现肿瘤，或术后病理检查发现的患者；2）B超可见团块，伴有黄疸或转移病灶的患者，其治疗手段不尽相同。在上述患者中（除伴有转移灶者），可行手术切除与无法手术切除的治疗方案并不相同。对于术中偶然发现、可以手术切除的胆囊癌患者，可行胆囊切除、肝整块切除及淋巴结清扫，胆管切除可以选择。此方法可以提高生存率。对于伴有黄疸或B超发现团块的患者，在辅助检查确定病灶可以切除的条件下，上述手术方式同样适用。对于成像检查发现团块的病人，应进一步行CT或MRI、肝功能检查、胸片、外科会诊以及残存肝功能的评估。对于伴有黄疸的患者，应进一步行CT或MRI、肝功能检查、胸片、外科会诊以及ERCP（内窥镜逆行胰胆管造影术）/PTC （经皮肝胆管造影术）/MRC（核磁共振胆管造影术）。 对于术后病理证实为T1a期的患者，如果切缘阴性（胆囊被完整切除），则可只进行随访；如胆囊并未完整切除，需再次进行手术。对于T1b期或更晚期的患者，应在CT/MRI和胸片确认无远处转移后，考虑手术切除。对于可手术切除的患者，都应切除肝叶并行淋巴结清扫，胆管切除可以选择。

      此外，进行腹腔镜手术的患者还应切除肝门，因为术后此区域容易出现复发。术后除T1，N0期的其他患者，都应行基于5-FU方案的化疗和放疗。一项小规模试验结果显示，完全切除术后患者的5年生存率在接受5-FU化疗和放疗联合治疗后可有提高（分别为64%和33%）62。令人遗憾的是，由于胆囊癌病例数相对较少，目前仅有一项随机临床三期试验评价了辅助疗法对胆囊癌手术术后生存率的影响。此试验在胆囊癌术后应用丝裂霉素/5-FU联合辅助化疗；接受化疗患者的五年生存率显著提高（分别为26%和14%，P＝0.03）63， 64。

无远处转移、肿瘤无法切除患者。
     对于肿瘤无法切除、无明显远处转移、不伴有黄疸的患者，可选择基于5-FU方案化疗联合放疗作为辅助治疗手段。尽管如此，患者的总生存率仍然很低。由于目前尚未发现能显著提高总生存率的治疗手段，对于无法手术切除的患者可考虑支持疗法或进行临床试验。最近一项小型试验（8位患者）的研究结果显示，卡培他滨口服可有效对抗无法手术切除的胆囊癌；其中两位患者完全起效，一半患者有一定效果。患者的平均存活时间为9.9个月65。 
　　
      对于伴有黄疸、术前评估不能手术的患者，应考虑活体组织检查以明确诊断。此类患者可以考虑在化疗（吉西他滨和/或基于5-FU方案化疗）开始前，行胆道减压术作为故息治疗。此外还可考虑进行临床试验、支持治疗等方法。胆道减压术联合化疗，可有效提高患者的生活质量64。

临床监测 

      随访主要为前2年每6个月行一次成像扫描检查。疾病如有进展，则需重新参照文中开始的病理检查指南部分。