骨肉瘤治疗进展

骨肉瘤治疗进展

甘肃省肿瘤医院骨科

梁鹏

摘要：骨肉瘤是儿童和青少年期最常见的恶性骨肿瘤，新辅助化疗以及大剂量化疗的应用，有效提高了患者5年存活率，并促进了保肢技术的发展，后期的研究对Rosen新辅助化疗对骨肉瘤保肢及5年生存率的作用提出了挑战，认为对未发生转移的患者及时手术（包括保肢和截肢），随后辅助化疗，其预后与新辅助化疗无差别；对化疗耐药的研究使人们认识到多药耐药是骨肉瘤化疗失败的最主要原因。保肢手术已成为肢体骨肉瘤外科治疗的标准治疗，瘤段灭活再植、异体骨、带血管蒂的腓骨移植、肿瘤型假体、复合性假体、可延长假体等的出现，取代了传统的截肢；儿童保肢还面临这巨大的挑战，主要的外科挑战是儿童肿瘤切除后的肢体重建，解决保肢术后肢体不等长是近年来儿童保肢治疗的热点。甘肃省肿瘤医院骨科梁鹏

关键词：骨肉瘤 治疗 化学疗法  外科

Advancement of Osteosarcoma Therapy

骨肉瘤好发于青少年，恶性程度高，死亡率高， 5年生存率的戏剧性提高归功于化疗疗效的提高[1],如今在骨肿瘤中心，术前术后化疗联合外科手术，骨肉瘤的治愈率达60%～70%,90％以上的骨肉瘤患者可以保肢[2],统计发现保肢术后78％的患者肢体功能令人满意[3 4]。

1.新辅助化疗与辅助化疗

Rosen于1982年提出的新辅助化疗的概念，Rosen的早期新辅助化疗方案包括大剂量氨甲喋呤 (HDMTX)、长春辛碱 (VCR)、环磷酰胺 (CTX)、阿霉素 (ADM)。Ferrari 等[5]对182例肢体骨肉瘤实施大剂量异环磷酰胺（IFO）、HDMTX、顺铂（CDP）和阿霉素（DOX）新辅助化疗，初次治疗用IFO 15g/㎡,MTX 12g/㎡,CDP 120㎎/㎡,ADM 75㎎/㎡，术后用2周期ADM 90㎎/㎡，3周期大剂量IFO、MTX（氨甲喋呤）或 CDP(120－150)㎎/㎡,初次治疗后病情没有进展，5年无瘤生存率64%,总生存率77%,90%以上的病人保肢。Bacci等[6]的较新方案中均加入IFO，证实能提高生存率，对照研究Coss82方案后发现，术前应用IFO＋MTX的患者中57%达到肿瘤坏死率90%以上，术前应用MTX＋BCD(放线菌素D)的患者中仅27%达到肿瘤坏死90%以上，且疗效与IFO的剂量成正相关，如今意大利的Rixxoli 矫形外科研究所、德国的骨肉瘤协作组、以及哈佛大学附属医院麻省总医院的方案均采用了IFO。Patel等[7]术前给予患者IFO、DOX和CDP，66%的患者肿瘤坏死率＞90%,随后对肿瘤坏死率＜90%的患者术后化疗中加用MTX（总剂量15g/㎡），5年生存率达到57%；Bacci等[8]用4种不同化疗方案、7种不同新辅助化疗方案治疗1148例无转移的肢体骨肉瘤，保肢率从20%增加到71%,5年生存率和总生存率分别是52%和66%,10年无瘤生存率和总生存率分别是52%和57%。Wilking[9]报导接受大剂量顺铂（DDP）动脉灌注新辅助化疗的62例骨肉瘤患者，54例取得了良好的组织学反应，减少了90％的肿瘤血管形成，提高了肿瘤坏死率。Ferrari 等[10]的研究认为低于40岁的肢体骨肉瘤患者实施以MTX、DDP、ADM、IFO为基础的化疗，5年生存率可达70%。Bacci[11]等研究认为术前化疗的组织坏死率与生存率显著相关，5年无瘤生存率和总生存率在组织学反应好和差组分别为67.9％对51.3％和78.4％对63.7％，术前化疗的组织坏死程度与预后显著相关。

2.新辅助化疗及大剂量化疗面临的挑战

后期的研究对Rosen新辅助化疗对骨肉瘤保肢及5年生存率的作用提出了挑战。Goorin[12] 对新辅助化疗的合理性提出质疑，认为对未发生转移的患者及时手术（包括保肢和截肢），随后辅助化疗，其预后与新辅助化疗无差别，（5年无瘤生存率为69%和61%），Goorin的研究动摇了自1979年以来Rosen描述的新辅助化疗优于辅助化疗的概念。尽管许多学者认为，术前化疗有助于判断肿瘤对治疗的反应及预测高危患者群，但却不能改善未转移骨肉瘤患者的预后。Bacci等[6]认为增加术前化疗剂量并不能提高组织坏死率和存活率，术前化疗的组织坏死程度可能受肿瘤组织对化疗遗传敏感性的影响，并不是增加化疗剂量能改变；Bacci等认为MTX剂量与肿瘤组织反应没有相关性，肿瘤组织坏死率与化疗剂量关系甚微，而与组织类型有关。Eselgrim[13]分析917例连续Coss协作组病人，所有患者都接受了正规综合化疗和外科手术，没有提供高的剂量强度与好的结果之间的相关性。Lewis 等[14]对比研究发现，增加DOX/CDDP剂量强度可提高组织学反应率，但增加DOX/CDDP强度与患者的存活率没有明显相关性。对术前化疗反应差的骨肉瘤实施术后挽救化疗时，使用与术前不同的药物，但效果并不理想。如今在Rizzoli及其他研究所，不管肿瘤的组织学反应如何，对骨肉瘤同时使用四种化疗药物（MTX、CDP、ADM和IFO），并且认为，加大药物剂量强度并不能增加肿瘤坏死率，亦不能改善其最终治疗效果。实际上，组织学化疗反应差的骨肉瘤大约占30%，如果对该组患者实施新辅助化疗，在增加住院时间及费用的同时，无疑将增加化疗的毒副反应，而且推迟了手术切除肿瘤的时间，有发生转移播散的危险。

对化疗耐药的研究使人们认识到多药耐药是骨肉瘤化疗失败的最主要原因[15]，多药耐药基因(MDR)产物P-糖蛋白(Pgp,简称p170)表达与化疗失败有显著相关性，Pgp高表达为MDR的主要机制，Pgp可以通过它的疏水位点与疏水性抗肿瘤药物结合，通过ATP水解供能，逆浓度梯度将药物泵出细胞外，导致细胞内药物浓度降低而产生耐药[16]。Baldini等[17]对未发生转移、术后以阿霉素为唯一化疗药物的骨肉瘤切片作了免疫组化染色，发现有Pgp表达的肿瘤，因对阿霉素耐药而预后不佳。Serra等[18]研究表明高水平的Pgp表达合并肿瘤体积较大和发病年龄低，提示肿瘤复发率高。最近研究发现Pgp与Rb基因共同表达的骨肉瘤预后差［19］。P53基因突变和失活不仅影响骨肉瘤的发生、发展、预后，而且影响骨肉瘤的化疗效果。有研究显示P53基因缺失是骨肉瘤化疗耐药的一个有用指标，其他研究也显示P53基因和wtp53新的缺失在人骨肉瘤中与顺铂耐药有关[20]。大剂量MTX在骨肉瘤化疗中发挥重要作用，MTX耐药是骨肉瘤预后不良的主要因素，运输MTX跨膜入胞的还原性叶酸载体（reduced folate carrie,RFC）成为肿瘤耐药的新视点，Hattinger等[21]在研究Saos-2MTX耐药的变种细胞系中发现，RFC基因表达显著减少，并与MTX耐药程度存在相关性。

Meschini等[22]发现二元生物碱(Voacamine)可以明显诱导细胞内的阿霉素潴留，并且集中在核内分布，这表明天然物Voacamine在多药耐药骨肉瘤中的使用价值。以糖蛋白（Pgp）、多药耐药相关蛋白（MRP）、肺耐药蛋白(LRP)、DNA拓扑异构酶Ⅱ(TOPOⅡ)、热休克蛋白(HSP)和乳腺耐药蛋白(BCRP)等蛋白介导的多药耐药现象及其机制正在逐步得到认识，人们希望通过检测或调控这些蛋白来指导骨肉瘤个体化化疗，然而由于多药耐药蛋白数量多且相互作用不清楚，以上目的显然并不能完全达到。

3．骨肉瘤的保肢治疗

随着化疗疗效的提高，保肢手术已成为肢体骨肉瘤外科治疗的标准治疗，瘤段灭活再植、异体骨、带血管蒂的腓骨移植、肿瘤型假体、复合性假体、可延长假体等的出现，取代了传统的截肢；随着治疗手端的不断完善和发展，保肢手术的适应范围在不断扩展，对ⅡB期骨肉瘤、儿童骨肉瘤、骨肉瘤病理性骨折患者进行保肢，也有学者已作了相关的研究，但保肢要慎重考虑。

3 .1保肢方法

   瘤段灭活再植是一种传统的保肢方法， Suk等[23]将切除的瘤骨放入65oC的盐水中浸泡30min，灭活后配合骨水泥和金属假体重建患肢，结果12例中有2例发生灭活骨骨折，仅1例发生骨不连，没有局部复发。Manabe等[24]用60oC盐水将瘤骨浸泡30min灭活，25例病人中3例发生灭活骨骨折，2例发生骨吸收，无局部复发。

同种异体冷冻骨因具有良好的骨组织自然结构、形态、强度、骨透导能力，极低地免疫活性，以及与宿主骨较强的愈合能力等优点，被用于修复瘤段截除后的骨缺损，重建关节功能。但骨肉瘤患者施行异体骨移植重建移植后活化替代过程很慢，大段异体皮质骨很难达到完全替代，且术后关节面可出现退变与吸收，骨的强度以及与自然骨的愈合有限，术后感染发生率约为10％～15％[25,26] ，因此有学者[27]主张采用同种异体复合型假肢置换，同种异体复合型假体通常由供体股骨远端或供体胫骨近端依靠骨水泥与人工假体杆状柄固定在一起，整个复合型假体主要通过髓腔柄获得稳定。同种异体骨复合型假体的优点在于同种异体骨与宿主骨有愈合能力，因而可减少与假体连接处的旋转应力，异体骨可提供良好的组织附着，有利于膝关节稳定，缺点包括：同种异体骨潜在的骨折、感染、传染病感染、骨不连、畸形愈合、再吸收等[28]。

定制阶段性假体具有标准化组件系统，术者可根据具体情况选择大小合适的组件，不必因为假体尺寸的限制而对骨肿瘤的切除范围有所顾虑，该假体可分为股骨远端型和胫骨近端型，包含聚乙烯胫骨平台，伸肌装置附着点等设计。该假体具有稳定性好，术后可早日负重等优点。

Malo等[29]对非骨水泥固定的旋转铰链式假体与骨水泥固定的旋转铰链式假体进行对比研究，肿瘤部位均为股骨远端，31例病人植入非骨水泥固定的旋转铰链式假体，25例病人植入骨水泥固定的旋转铰链式假体，跟踪随访平均34.4个月，发现骨水泥固定的旋转铰链式假体组病人术后功能许多高于非骨水泥固定的旋转铰链式假体组病人。早期的假体均采用固定铰链，后期出现了使用旋转铰链的假体，事实证明旋转铰链确实有优于早期固定铰链之处；由于骨水泥固定的假体能够较早的进行功能锻炼，这也许是造成骨水泥固定的旋转铰链式假体组病人功能评分较高的原因。在生存率随访研究方面，Zeegen等[30]对141例应用改型假体的患者随访发现，3年不需翻修者占88％，5年不需翻修者占76％，局部肿瘤复发、感染、松动为假体失败的独立危险因素。Springer等[31]报道采用旋转铰链型假体治疗的69例患者（随访75.2个月），其中23例（33％）至少发生过一次并发症，9个膝关节进行了第二次手术，最常见的并发症为深部感染（14.5%），其次为伸膝功能障碍（13％），假体功能障碍（10％），尽管存在并发症，但患者的满意率普遍较高（81%较满意或非常满意）。Brickels等[32]通过多中心联合研究对110例使用该假体的患者随访，表明5年生存率为93％，10年生存率为88％，与传统全膝关节置换假体的生存率比较，没有显著性差异。其中机械性因素造成的并发症发生率较高，通过进一步手术均可解决。

Fan等[33]对176例肢体恶性骨肿瘤患者行插入式微波天线阵列诱导高温原位灭活治疗，手术前后均进行了化疗，术后平均随访49（24～96）个月，总生存率为73.9％，结果表明，该方法可作为肢体恶性肿瘤的保肢方法之一。Chen等〔34〕用带血管的游离腓骨重建肿瘤切除术后的复杂的长骨缺损，与传统同种异体移植比较有低的感染率、高的骨愈合率和良好的功能结果，Gebert等[35]用带血管的腓骨移植作为生物重建修复大段骨缺损，腓骨过度肥大31％，主要并发症是骨折、假关节、切口延迟愈合、一过性神经损伤，其并发症和再手术率是可以接受的。

选择何种保肢方法，主要是取决于肿瘤的范围、患者的年龄、医生的经验、患者的经济状况、后续的治疗、患者的愿望。掌握好手术适应症和禁忌症是成功的关键，如肿瘤侵犯重要血管神经、肿瘤无法完整切除、骨骼未成熟、病理性骨折、肿瘤远处转移、皮肤条件差、感染等均为保肢手术的禁忌症。

3.2 儿童保肢：

儿童四肢骨肉瘤保肢治疗必然带来肢体不等长而影响正常行走，引起骨盆倾斜、脊柱侧弯、非正常应力所致的关节损害等一系列并发症，小儿恶性骨肿瘤是否行保肢治疗目前尚有争议[36]，儿童保肢治疗是骨肿瘤保肢治疗的一大难题，解决保肢术后肢体不等长是近年来保肢治疗的热点。

Kunta等[37]对43例4个月～13岁患儿平均随访6年，81％患儿适宜保肢，是否适宜保肢取决于肿瘤侵袭范围、分期、对新辅助化疗的反应。在对骨骺的处理上，Manfrini等[38]认为若术前MRI检查未发现骨骺被侵袭，则可行保留骨骺的保肢术，而Jesus-Garcia等[39]通过25例（男14例，女11例）4～17岁骺板未闭骨肉瘤患儿的研究发现，放射学检查仅显示11例骺板肿瘤侵润，组织学检查显示21例肿瘤穿过骺板，证明骺板不是阻止肿瘤生长的屏障，强调保肢手术时对保留骨骺板的手术应慎重。

    置入可延长假体修复儿童恶性骨肿瘤切除后骨缺损，可以避免以后发生肢体不等长。可延长型假体的适应症为无远处转移的骨肉瘤或其他恶性骨肿瘤，预计缓滞不等长＞2cm，患儿年龄5～15岁（年龄太小并发症多），可一期行肿瘤切除假体置换术。可延长型假体可大体可分为有创可延长型假肢和无创可延长型假体，前者需要通过多次手术延长假体，后者如phenix假体，其主要构件包括钛制假体柄，复合管结构、压缩弹簧三部分，该假体的延长机制为在体外磁场作用下，松解压缩弹簧，依靠其势能储备将假体柄从复合管中顶出，使假体延长，其延长的长度取决与软组织的顺应性及假体内弹簧储存的压力大小，为避免神经、血管损伤，每次假体延长的长度应小于2cm。Gitelis等[40]报道对14例患者进行平均24.8个月的随访，共延长假体58次，平均每次延长8.5mm，每例患者平均延长38mm； Neel等[41]对骨肉瘤切除术后phenix保肢重建的15名儿童进行21.5月的随访，共进行60次延长，平均每次延长8.5mm。根据最新的骨瘤术后评分系统，膝关节功能达到90%。

可延长型假体的主要并发症为感染、术后动脉栓塞、假体断裂、无菌性松动、延长失败、下沉、内部组件损坏等。有报道称[42]25％可延长型假体5年后需翻修，主要翻修原因为感染、肿瘤复发、假体功能失败、无菌性松动等。此外，还有学者报道可延长型假体保肢术后可发生继发性生长板被破坏，以股骨远端为例，假体置入可能引起胫骨远端生长板损伤，进而有生长不平衡导致肢体成角，最终出现假体松动。

随着临床与基础研究的深入，骨肉瘤的治疗将会突破目前的平台期，新的基因治疗、靶向治疗、抗肿瘤血管生成治疗，以及肿瘤耐药问题的解决，将会为肿瘤的治疗提供新的更为有效的方法，最终造福人类。参考文献（略）