多发性骨髓瘤

       多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，简称MM）是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤。由于骨髓中有大量的异常浆细胞增殖，引起溶骨性破坏，又因血清中出现大量的异常单克隆免疫球蛋白，尿中出现本周氏蛋白，引起肾功能的损害，贫血、免疫功能异常。 MM起病徐缓，早期可数月至数年无症状。出现临床症状繁多，常见贫血、骨痛、低热、出血、感染、肾功能不全，随着病情进展，可出现髓组织浸润、M球蛋白比例异常增高，从而导致肝脾淋巴结肿大、反复感染、出血、高粘综合征、肾功能衰竭等。MM的发病年龄多见于中年和老年，以50-60岁之间为多，男性多于女性，男女之比约为2：1。MM在所有肿瘤中所占比例为1%，占血液肿瘤的10%。本病的自然病程为0.5－1年，经治疗后生存期明显延长或长期“带病生存”。

【病因】

       迄今尚未完全阐明，可能的病因有电离辐射、接触工业或农业毒物，与慢性感染、慢性抗原刺激有关，还可能与遗传有关，以及与IL-6等细胞因子有关。日本原子弹爆炸后幸存者中，骨髓瘤的发病率与死亡率均有增加。本病可发生于慢性骨髓炎、肾盂肾炎、结核病、慢性肝炎、自身免疫性疾病的基础上，因为长期慢性感染可表现为淋巴-网状系统增生，自身免疫反应及高丙种球蛋白血症。

【分型】

       1．一般分型，可分为5型：（1）孤立型；（2）多发型；（3）弥漫型；（4）髓外型；（5）白血病型 。

       2．根据免疫球蛋白分型

　　（1）IgG型：多见，占50%－60%，易感染，高钙血症和淀粉样变较少见。

       （2）IgA型：占25%，高钙血症明显，合并淀粉样变，出现凝血异常及出血倾向机会较多，预后较差。

       （3）IgD型：很少见，仅占1.5%，瘤细胞分化较差，易并发浆细胞性白血病，几乎100%合并肾功能损害，生存期短。

       （4）IgM型：少见，易发生高粘滞血症或雷诺氏现象。

       （5）轻链型：占20%，80%－100%有本周氏蛋白尿，易合并肾功能衰竭和淀粉样变性，预后很差。

       （6）IgE型：很罕见。

       （7）非分泌型：占1%以下，血与尿中无异常免疫球蛋白，骨髓中浆细胞增高，有溶骨改变或弥漫性骨质疏松。

【临床表现】

       MM起病徐缓，可有数月至十多年无症状期，早期易被误诊。MM的临床表现繁多，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。

       症状：

       （一）MM瘤细胞浸润表现

       1．骨痛、骨骼变形和病理骨折　骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见早期出现的症状，约占70%，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。

       2．贫血和出血　贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。血小板减少，出血症状多见、皮肤粘膜出血较多见，严重可见内脏及颅内出血。

       3．肝、脾、淋巴结和肾脏浸润　肝、脾轻度、中度肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。

       4．其他症状　部分病人在早期或后期可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。

       （二）骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白引起的症状

       1．继发感染　感染多见于细菌，亦可见真菌、病毒，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也可见。

       2．肾功能损害　50%－70%病人尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。

       3．高粘滞综合征　约为2%－5%发生率，头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。多见于IgM型MM。

       4．淀粉样变　发生率为5%－10%，常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。

       （三）浆细胞性白血病 符合外周血浆细胞数大于20%，肝脾肿大，白细胞数大于15×109/L，则为浆细胞白血病。

       体征： Ⅱ、Ⅲ期病人见贫血貌，睑结膜苍白，有或无淋巴结肿大，心率增快，肝脾轻、中度肿大，胸骨、肋骨、腰椎骨等部位压痛，或骨局部触及骨肿块，或有病理性骨折，伴出血可见皮肤瘀点瘀斑，伴肺部感染时，常有湿啰音。

       常见并发症： 主要有肺炎、泌尿系感染、败血症、肾功能衰竭、病理性骨折。

【诊断标准】

       1.骨髓中浆细胞>15％，并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）或骨髓活检为浆细胞瘤。为主要的诊断依据。

       2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白），IgG>35g/L；IgA>20g/L；IgD>2.0g/L；IgE>2.0g/L；IgM>15g/L或尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链，轻链排出>1g/24小时。

       3.无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松。

【常规治疗】

       （一） 化疗 一般采用各种联合化疗方案，初治病人可以选用各方案；在化疗取得完全缓解后，用VCAP、MEPP方案。 MM联合化疗方案.MM患者多年老体弱，全身情况差，过分化疗并无益处。

       （二） 对症治疗

　　 1.感染 细菌感染，应选用抗生素。

　　 2.高钙血症 增加补液量，多饮水使尿量每日>2000ml,促进钙的排泄。

　　 3.高尿酸血症 大量补液，口服或静脉注射碳酸氢钠，别呤醇100ml/次。

　　 4.贫血 可运用雄性激素。

　　 5.肾功能衰竭。

       （三） 放射治疗 能使肿块消失，解除局部疼痛，照射200-300cGy骨痛可以减轻。

       （四） 干扰素 大剂量α-干扰素能抑制骨髓细胞瘤的增值。临床应用干扰素联合化疗的方法治疗本病，能提高化疗化疗的完全缓解率。用法：（3～5）×10,6单位皮下注射，每周3次，用4－6周。

【预后与转归】

       多发性骨髓瘤的预后，未经治疗的病人中位生存期位6个月，化疗后的中位生存期为3年。经综合治疗后中位生存期可达到5－10年，甚至更长。生存期与年龄，分型，分期以及治疗措施有关。

       目前影响MM预后的因素有：

　　 （1）浆细胞标记指数；

　　 （2）β2-浆细胞幼稚程度；

　　 （3）微球蛋白水平；

　　 （4）血浆中IL-6效价，可溶性IL-6受体水平；

　　 （5）血浆乳酸脱氢酶水平；

　　 （6）C反应蛋白水平

　　 （7）患者年龄；

　　 （8）血浆单克隆蛋白含量；

　　 （9）胸腺嘧啶核苷激酶水平；

　　 （10）是否能避免多药耐药现象的出现，如“活性植物疗法”的使用及植物药物应用。

【难点与对策】

       多发性骨髓瘤是一种进展性的疾病，应用化疗治疗取得缓解后，大多数病人都会复发，且一部分病人对原先的化疗药物产生了耐药，加大剂量并不能使患者再次获得缓解，反而容易对骨髓产生抑制，并发感染，或出现肝功能损害，疾病终末期的病人，贫血进行性加重，出血，肿瘤细胞增长加快，多部位的溶骨性改变，出现肾功能衰竭，此时患者对化疗反映很差，生存期只有几个月。故关于本病的多药耐药，寻求新的有效药物，延长缓解期，延缓疾病的进展，以及如何进行中西医结合治疗等一系列问题成为我们治疗上的难点。

       难点之一：关于多发性骨髓瘤的早期诊断问题

       多发性骨髓瘤的临床表现复杂，误诊率很高，患者就诊时的主诉各不相同，首诊的科室较多，临床医生常常错误的根据单一的症状而诊断为某一病，引起误诊，文献中综合统计2547例MM误诊率高达69.1％。另外实验室检查中，某些特异性检查阳性率不高，这也是一个原因。故临床医生应该对40以上病人出现不明原因腰痛，骨关节疼痛或骨质疏松，不明原因贫血，蛋白尿，以及反复腹部感染，引起高度重视并做相应的检查，如血尿免疫电泳，骨髓穿刺检查，以及头颅，骨盆等部位X线摄片。从而提高早期诊断率，减少误诊率，对延长生存期有很好的作用。

       难点之二：关于难治性或复发性多发性骨髓瘤的治疗问题

       多发性骨髓瘤易出现对多种化疗药物耐药即所谓的多药耐药（MDR），一旦出现MDR，增加了治疗难度，MDR是提高骨髓瘤患者治疗效果的最显著障碍。由于MDR的存在，使MM成为难治性或复发性MM，这类患者的治疗非常棘手。治疗对策包括采用积极的中医药治疗。中医药治疗可贯穿于MM治疗的全过程，临床研究表明，活性植物药材对MM的有效治疗是通过多靶点、多层面而达到治疗效果。而对植物药材有效的病例很少出现耐药现象，有些学者认为，对MM的治疗植物药材显示出巨大的潜力，有着很重要的研究价值。