非分泌型型多发性骨髓瘤

  非分泌型型多发性骨髓瘤

 一、概述

非分泌型多发性骨髓瘤（Nonsecretory Multiple Myeloma，NSMM）是多发性骨髓瘤的一种变异型，自1958年报道第一例非分泌型多发性骨髓瘤以来，已有不间断的病例报告，但总体情况本病仍比较少见，约占多发性骨髓瘤的1%~5%左右。非分泌性多发性骨髓瘤可分为两种亚型：一种是瘤细胞合成免疫球蛋白的基因发生突变，不能合成免疫球蛋白，称为不合成型或非产生型；另一种是瘤细胞的分泌功能发生障碍，虽有免疫球蛋白合成，但不能分泌出瘤细胞外，称为合成但不分泌型或产生型多发性骨髓瘤。两种亚型的临床表现、治疗和预后相同。首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科吴学宾

二、流行病学

非分泌性多发性骨髓瘤的流行病学特征和多发性骨髓瘤的整体流行病学状况相同，只是由于其发病率较低，临床表现缺乏特异性，因而在诊断上带来了一些困难。

三、病因及发病机理

非分泌型多发性骨髓瘤的病因与普通型多发性骨髓瘤相同，目前并不十分清楚。其发病机制也不清楚，对于非产生型NSMM，免疫学检查瘤细胞内无Ig成分，电镜下见到粗面内质网及高尔基体发育不良，说明瘤细胞不能合成Ig，而产生型/不分泌型NSMM则缺乏上述检验的异常。在形态学等支持的基础上，有关假设认为，在非产生型NSMM，可能是由于蛋白的装配过程发生了障碍，从而导致了免疫球蛋白的重链和轻链的合成发生了困难，不能产生免疫球蛋白；而对于产生型NSMM，蛋白的合成机制可能有功能，但随之免疫球蛋白迅速发生降解，或者是分泌过程本身发生了问题，要么是免疫球蛋白向细胞膜的传送过程出现缺陷，要么是细胞膜对免疫球蛋白的渗透作用降低。

新近的研究表明，基因类型、染色体类型以及环境因素的改变对多发性骨髓瘤具有重要的影响。研究表明，基因型改变发生在体细胞高度突变阶段，在浆细胞的发展过程中发生类别转换（Class Switching）。正常情况下，在类别转换过程中，免疫球蛋白上的小部分DNA基因重排从一个类别如IgM，转换到另一个类别如IgG。然而，在多发性骨髓瘤，这种转换区域邦定到DNA的部分并不涉及免疫球蛋白基因。如果这样，这种非免疫球蛋白基因就编码了一种癌基因，随之产生了伴有肿瘤新生特征的异常免疫球蛋白。同样的基因异常的机制也涉及非分泌型多发性骨髓瘤的演变，转换DNA的部分邦定到另一个DNA的非免疫球蛋白部分，导致了异常非免疫球蛋白的形成，而这种异常的非免疫球蛋白失去了从浆细胞分泌的能力。

四、 临床表现和实验室检查

非分泌型多发性骨髓瘤在临床上的表现与典型的多发性骨髓瘤相比较，其骨髓瘤细胞的浸润、贫血、骨痛、病理性骨折、高钙血症、高尿酸血症以及继发性感染等方面，均无明显区别，但由于其缺乏单克隆免疫球蛋白增多，因而也造成其独自的临床特点。

（一）、骨痛：为本型骨髓瘤突出和首发的症状之一，由于缺乏单克隆免疫球蛋白增高的证据，常常被漏诊或误诊。

（二）、肾功能损害：本型缺乏肾功能损害，是其特征性的临床表现。Kyle等复习1027例多发性骨髓瘤患者资料，其中非分泌型多发性骨髓瘤29例，占2.82%，无一例血肌酐超过2mg/dL。故本型B期患者罕有。但也有个别的病人由于脱水或/和高钙血症而出现肾功能衰竭。

（三）、贫血：为正细胞性贫血，可伴有轻度的白细胞减少或血小板减少。

（四）、红细胞缗钱状改变：由于MM患者血液中球蛋白、特别是γ球蛋白增多时，即能中和红细胞表面的负电荷，减弱红细胞间的排斥力，使红细胞一个个贴合在一起，形成缗钱状红细胞（rouleau formation of red cells），缗钱状红细胞的血沉速度大大高于单个红细胞。NSMM由于缺乏γ球蛋白，因此其红细胞不能出现缗钱状改变，血沉也不快，是为其临床检验的特点之一。

（五）、免疫过氧化物酶染色：用骨髓穿刺取得的样本作免疫过氧化物酶染色其敏感性可能优于免疫荧光法，而且更为便利。

（六）、细胞遗传学的变化：NSMM没有特异相关的染色体异常，与普通型MM相同，最常见的染色体异常是t(11;14)(q13;32)。其他常见的还有9，3，19，15，11，7，5和21号染色体三倍体或四倍体，另外，还有13，X，14，8和4号染色体的缺失或单倍体。

（七）、流式细胞仪检测和免疫荧光原位杂交（FISH）：80%~90%的多发性骨髓瘤病人的染色体异常可通过此技术确定。由于恶性浆细胞分化较慢，FISH对细胞分裂中期的准确性不如细胞分裂间期，而对缓慢分化的MM细胞有较好的检测作用。

（八）、放射性同位素骨显像：Tc99m-sestaMIBI在多发性骨髓瘤的诊断上具有良好的应用前景。Catalano等用Tc99m-sestaMIBI同位素骨显像检测9例NSMM患者，敏感性高（无一例假阳性），特异性强（78%）。由于MIBI浓集于浆细胞胞浆内，因而能够克服Tc-MDP浓集于骨骼上的有限性，后者只有当发生成骨细胞或炎性的反应时方能显影，而前者只要有骨髓瘤的骨损害时就能够显影。因此，对于血和尿液中缺乏单克隆M蛋白成分的非分泌型多发性骨髓瘤来讲，Tc99m-sestaMIBI同位素骨显像具有良好的诊断价值。

五、 诊断与鉴别诊断

诊断标准：①骨髓浆细胞>15%且有典型骨髓瘤细胞出现；②多发性溶骨性病变。这两项是诊断非分泌型多发性骨髓瘤必备的条件。虽然患者血和尿中不存在单克隆免疫球蛋白或其轻链，但由于恶变浆细胞对正常克隆浆细胞和造血干细胞的抑制，使正常免疫球蛋白减少，贫血往往表现明显。

确定非分泌型骨髓瘤后，如有条件应该采用免疫组化方法，即采用抗κ轻链和抗λ轻链抗体，去进一步鉴别其为不合成型拟或为合成而不分泌型骨髓瘤。前者胞浆内无免疫球蛋白存在，后者胞浆内有免疫球蛋白存在。投射电子显微镜检查也有帮助，内质网增多、扩张和高尔基（Golgi）体极为发达是骨髓瘤细胞的共同特征，内质网内椭圆形小体和高尔基体内致密小体的存在与M蛋白有关，可资鉴别。

诊断非分泌型多发性骨髓瘤应注意与骨转移癌鉴别。骨痛、溶骨性病变、贫血、高钙血症、骨髓中瘤细胞存在，是两者都具有的临床表现。其鉴别要点：①瘤细胞形态和分布不同。骨转移癌的细胞形态与骨髓瘤细胞不同，转移癌细胞多呈团块状分布，而骨髓瘤细胞则呈弥散性分布。②骨转移癌的溶骨性病变多呈不规则形，边界模糊；而多发性骨髓瘤的溶骨性病变常呈边界锐利的穿凿样改变。颅骨是多发性骨髓瘤最常侵犯的部位，但并非骨转移癌的好发部位。③免疫组化可以鉴别骨转移癌和骨髓瘤细胞。④骨转移癌原发肿瘤的临床表现与多发性骨髓瘤不同。

六、治疗 

非分泌型多发性骨髓瘤的治疗与普通型多发性骨髓瘤相同。

七、病程及预后

最初的观点认为由于在诊断上的延误，非分泌型多发性骨髓瘤要比普通型多发性骨髓瘤更具进展性，但更多的报告显示非分泌型多发性骨髓瘤的病程及预后与普通型多发性骨髓瘤没有显著的差别。非分泌型多发性骨髓瘤生存期从6个月到12年，中位生存时间约为38个月，笔者一例NsMM生存时间已接近10年，目前仍处于无事件生存状态。有关预后的相关因素可能与年龄、并发症、治疗等有关。大于70岁者平均生存时间约为26.4个月，小于70岁者平均生存时间约为40.5个月。口服马法兰加泼尼松治疗平均生存时间为31个月，其他的联合化疗平均生存时间为38个月。多因素分析研究表明，年龄、浆细胞标记指数、血小板计数、血清白蛋白值以及肾功能状况是最为重要的预后因素。

参考文献

1、  Kyle RA，Gertz MA，Witzig TE，et al：Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma。Mayo Clin Proc。2003；78：21~33。

2、  Abdalla IA and Tabbara IA：Nonsecretory multiple myeloma。South Med J。2002；95（7）：761~764。

3、  Catalano L，Andretta C，Pace L，et al：Tc99m-sestaMIBI uptake in nonsecretory multiple myeloma。Hematology，2005：10（4）：335~338。

4、  Mancilla R，Davis G：Nonsecretory multiple myeloma immunohistologic and ultrastrunctural observations on two patients。Am J Med。1977；63：1015~1022。

5、  Rubio-Felix D，Giralt M，Giraldo MP，et al：Nonsecretory Multiple Myeloma。Cancer。1987；59：1847~1852。